CTFEA-myelomstudie

Bakgrund

Multipelt myelom (MM) är den vanligaste primära benmaligniteten, orsakad av proliferation av plasmaceller som utsöndrar immunglobuliner. Aktiv MM (aMM) kännetecknas hos många patienter av flera lytiska benskador, som uppvisar smärta i de involverade benen (t. bäcken, ryggrad, etc.). I en nyligen publicerad publikation konstaterar nyckeluppfattningsledare för multipelt myelom "MM-inducerad bensjukdom är ett kännetecken för MM; upp till 80 % av patienterna uppvisar osteolytiska benskador vid diagnos och har en ökad risk för skelettrelaterade händelser ( SRE) associerade med ökad sjuklighet och dödlighet" (Terpos et al, 2018). Ungefär 60 % av myelompatienterna kommer att utveckla en fraktur under sjukdomsförloppet” (Terpos et al, 2018). Aktuella CT-skanningar ger kvalitativa mått på beninblandning som upptäcks först efter att irreversibel skada har inträffat och som inte kan förutsäga sjukdomsutveckling för att optimera behandlingen och förbättra livskvaliteten och livslängden.

Medicinska behandlingsmetoder, inklusive multi-agens kemoterapi och benmärgstransplantation, kan stoppa progressionen av MM och förhindra ytterligare benskador. Myelomsvaret på behandlingen övervakas vanligtvis genom mätning av det monoklonkala proteinet som utsöndras av de maligna plasmacellerna i blodet och urinen. Detta protein inkluderar ett intakt immunglobulin - M-SPIKE - som mäts med serumproteinelektrofores (SPEP) och cirkulerande fria lätta kedjor - kappa och lambda. Vanligtvis är en av kedjorna "inblandad" i sjukdomen; Nivån av M-SPIKE och förhållandet mellan de "involverade" och "oinvolverade" kedjorna används för att övervaka sjukdomsprogression. Rollen för bildbehandlingstekniker för att övervaka sjukdomens fortskridande är mindre definierad. Lågdos CT-skanningar av hela kroppen rekommenderas som andra linjens avbildning (total kropps-MR är första linjen) under den första diagnostiska upparbetningen av MM enligt de senaste riktlinjerna från National Institute for Healthcare Excellence (NICE, 2016). Riktlinjerna uppmuntrar till ytterligare forskning om olika bildbehandlingsmetoders roll vid behandling av MM:

"Nyere avbildningstekniker ersätter skelettundersökningar för att bedöma myelomrelaterad bensjukdom hos personer med nydiagnostiserat myelom. Den mest effektiva tekniken är dock inte känd. Resultat av intresse är lesionsdetektering, sensitivitet och specificitet för myelomrelaterad bensjukdom, patientacceptans, inkrementell ökning, strålningsexponering, risk för sekundär primär cancer, effekten av ytterligare information om att förutsäga progressionsfri överlevnad, total överlevnad och skelettrelaterade händelser. " (NICE, 2016) Som tidigare nämnts visualiserar nuvarande bildbehandlingsmodaliteter benskador men kvantifierar inte deras progression, eventuella svar på terapi eller deras inverkan på benstyrkan. Ett nytt vetenskapligt verktyg som beskriver bens respons med matematiska ekvationer och är baserat på CT-skanningar av MM-patienter, gör det möjligt att konstruera en 3-D-modell av patientens lårben och kotor inklusive de inhomogena materialegenskaperna, belastar i praktiken benen med fysiologiska belastningar som är förknippade med patientens vikt och bestämma deformationerna och töjningarna genom en datorsimulering. Denna teknologi, kallad CTFEA, möjliggör en kvantitativ utvärdering av benstyrka och risk för fraktur, dubbelblindad validerad ex-vivo och kliniskt validerad i en retrospektiv klinisk studie på en kohort av 50 patienter med metastaserande tumörer i lårbenet (Sternheim et al. al, 2018).

Genom att kombinera den tekniska och vetenskapliga expertisen med den kliniska kunskapen och databasen för MM-patienter som samlats under de senaste tio åren, kan utvecklingen av MM identifieras genom att övervaka lårbens- och kotorstyrkan och utlösa behovet av profylaktiska operationer. Sådan CTFEA har potentialen att revolutionera MM-behandling genom att tillhandahålla läkarens kvantitativa vetenskapliga åtgärder för att övervaka och ändra behandlingsalternativ för att optimera läkemedelsförskrivningen och förbättra livskvaliteten och livslängden för MM-patienter å ena sidan, och bestämma risken med hög noggrannhet av förestående fraktur på grund av metastaserande tumörer i lårbenen och kotorna.

Preliminära resultat på en kohort av sju MM-patienter (Cohen et al, 2017), har nyligen presenterats i december 2017 på ASH-konferensen i USA. Dessa resultat visade potentialen i att hjälpa läkare att fastställa sjukdomsutveckling och behandling. Eftersom kotorna är benägna att involvera MM, planerar vi att validera CTFEA-metoderna för sådana kotor med MM-inblandning genom att jämföra experiment utförda på dödliga mänskliga kotor med beräkningssimuleringen. Dessutom föreslår vi att in vivo validera noggrannheten och förutsägbarheten av patientspecifik CTFEA av kotor och lårben genom en klinisk prövning på en kohort av MM-patienter som behandlas vid Sourasky Medical Center.

Bakgrund CTFEA kan ge effekt till CT-skanningar som används för uppföljning av sjukdomsprogression. Denna analys kan upptäcka skillnader på så lite som 10 % i benstyrka. Den har förmågan att upptäcka förändringar även i normalt utseende ben på CT och inte bara i lytiska lesioner. Dessutom karakteriserar CTFEA effekten av varje myelomskada på benstrukturen och beräknar risken för en patologisk fraktur.

Studiehypotes:

Vi antar att CTFEA-analys av LDTBCT kommer att upptäcka förändringar över tid hos patienter med en dynamisk sjukdom, även när dessa förändringar i CT inte går att upptäcka för det mänskliga ögat.

Studiemål:

Huvudmål:

Att observera CTFEA-bestämda benstyrka förändringar över tid hos patienter med Active MM.

Sekundära mål

1. Att mäta CTFEA-förändringar under en period av 12 månader i ländkotor och lårben hos patienter med AMM.
2. För att bestämma korrelationen mellan CTFEA och kliniska indikatorer för svar på behandling (t.ex. lätta kedjor, klinisk stadieindelning av benskador).
3. Att jämföra CTFEA-förändringar över tid mellan patienter som svarar på AMM-behandling och de som inte svarar på behandlingen.

Metoder Studiedesign Detta är en prospektiv studie med en patientgrupp. Alla patienter kommer att genomgå tre LDTBCT-skanningar (Low-Dos Total Body CT) som en del av diagnostisk upparbetning av MM, vilket representerar vår nuvarande vanliga praxis: vid 0, 6 och 12 månaders behandling (eller 3 CT-skanningar med minst 6 månaders mellanrum) .

Alla tre skanningar kommer att skickas för CTFEA, vilket inte är en del av den vanliga praxisen. CTFEA-resultaten kommer att jämföras med kliniska bedömningar enligt patientjournaler och lätta kedjevärden på blodarbete. Förändringar i lesionsstorlek kommer att jämföras med förändringar som lesionen medför i benstrukturen och förändringar i risken för frakturer.

Benstyrka i både lårbenen och nedre ländkotan kommer att analyseras även där det inte finns några lytiska lesioner för förändringar i benstyrkan.

Resultaten kommer att korreleras med kliniska variabler för myelom, inklusive demografiska och sjukdomskarakteristika vid baslinjen, terapidetaljer och respons på behandling över tid.

Patienterna kommer att fortsätta uppföljningen för registrering av skelettrelaterade händelser (fraturer eller nya lytiska lesioner)

Uppmätta parametrar

1. Primära och sekundära sjukdomsdiagnoser och deras ICD-9-koder.
2. Patientens ambulatoriska status vid tidpunkten för MM-diagnos: oberoende rullator; käpp ambulator; rullator ambulator; rullstolsbunden.
3. Tid sedan patienten var oberoende rullator, ECOG-prestandastatus (Oken et al, 1982) (Bilaga A).
4. Behandling för osteoporos och varaktighet.
5. Datum för diagnos av aktiv MM (och föregående plasmacellsdyskrasi om relevant)
6. Myelombehandlingsdetaljer (dos och datum) och svar på terapi enligt IMWG-kriterier (IMWG, 2010)(Bilaga B)
7. CT-skanningar (används för CTFEA) datum.
8. Senaste patientuppföljningsdatum.

10) Vårdcentral där patienten fick sin onkologiska behandling innan hematologiremissen.

11) Laboratorieresultat, specifikt: Myelomparaproteinmätningar inklusive SPEP, kvantitativa immunglobuliner och värden för fria lätta kedjor; njurfunktion; CBC; LDH; B2MG; FISH cytogenetik; BM PC% vid diagnos 12) aktivt myelom klinisk presentation: CRAB-kriterier (hyperkalcemi / njure / anemi / benskador); och eller SLIM-CRAB-kriterier (FLC-förhållande >100; fokala lesioner på MRI eller PETCT; BM PC>60%); 13) klinisk status vid tidpunkten för datortomografi (nydiagnostiserad MM (NDMM); återfall refraktär MM [RRMM]) 14) VAS (Visual Analogue Scale) för smärta och Harris Hip Score