Studio CTFEA sul mieloma

Sfondo

Il mieloma multiplo (MM) è il più comune tumore osseo primitivo, causato dalla proliferazione delle plasmacellule che secernono immunoglobuline. Il MM attivo (aMM) è caratterizzato in molti pazienti da lesioni ossee litiche multiple, che si presentano con dolore nelle ossa interessate (ad es. bacino, colonna vertebrale, ecc.). In una recente pubblicazione, i leader di opinione chiave del mieloma multiplo affermano che "la malattia ossea indotta da MM è un segno distintivo di MM; fino all'80% dei pazienti presenta lesioni ossee osteolitiche alla diagnosi e ha un aumentato rischio di eventi correlati all'apparato scheletrico ( SRE) associati a un aumento della morbilità e della mortalità" (Terpos et al, 2018). Circa il 60% dei pazienti affetti da mieloma svilupperà una frattura durante il decorso della malattia" (Terpos et al, 2018). Le attuali scansioni TC forniscono misure qualitative del coinvolgimento osseo rilevato solo dopo che si è verificato un danno irreversibile e che non può prevedere l'evoluzione della malattia in modo da ottimizzare il trattamento e migliorare la qualità della vita e la longevità.

Le modalità di trattamento medico, tra cui la chemioterapia multiagente e il trapianto di midollo osseo, possono arrestare la progressione del MM e prevenire ulteriori lesioni ossee. La risposta del mieloma alla terapia viene solitamente monitorata misurando la proteina monocloncale che viene secreta dalle plasmacellule maligne nel sangue e nelle urine. Questa proteina include un'immunoglobulina intatta - M-SPIKE - che viene misurata mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP) e catene leggere libere circolanti - kappa e lambda. Di solito una delle catene è "coinvolta" nella malattia; Il livello di M-SPIKE e il rapporto tra le catene "coinvolte" e "non coinvolte" viene utilizzato per monitorare la progressione della malattia. Il ruolo delle tecnologie di imaging nel monitoraggio della progressione della malattia è meno definito. Le scansioni TC total body a basso dosaggio sono raccomandate come imaging di seconda linea (la risonanza magnetica total body è di prima linea) durante l'iter diagnostico iniziale del MM dalle linee guida più aggiornate del National Institute for Healthcare Excellence (NICE, 2016). Le linee guida incoraggiano ulteriori ricerche sul ruolo delle varie modalità di imaging nel trattamento del MM:

"Tecniche di imaging più recenti stanno sostituendo le indagini scheletriche per valutare la malattia ossea correlata al mieloma nelle persone con mieloma di nuova diagnosi. Tuttavia, la tecnica più efficace non è nota. Gli esiti di interesse sono il rilevamento delle lesioni, la sensibilità e la specificità per la malattia ossea correlata al mieloma, l'accettabilità del paziente, l'upstaging incrementale, l'esposizione alle radiazioni, il rischio di un secondo tumore primario, l'impatto di ulteriori informazioni sulla previsione della sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e gli eventi scheletrici correlati. " (NICE, 2016) Come affermato in precedenza, le attuali modalità di imaging visualizzano le lesioni ossee ma non quantificano la loro progressione, alcuna risposta alla terapia o il loro impatto sulla resistenza ossea. Un nuovo strumento scientifico che descrive la risposta dell'osso mediante equazioni matematiche e si basa su scansioni TC di pazienti affetti da MM, consente di costruire un modello 3-D dei femori e delle vertebre del paziente comprese le proprietà del materiale disomogeneo, carica virtualmente le ossa con i carichi fisiologici associati al paziente pesare e determinare le deformazioni e le deformazioni mediante una simulazione al computer. Questa tecnologia, denominata CTFEA, consente una valutazione quantitativa della resistenza ossea e del rischio di frattura, è stata validata in doppio cieco ex-vivo e validata clinicamente in uno studio clinico retrospettivo su una coorte di 50 pazienti con tumori metastatici ai loro femori (Sternheim et al. al, 2018).

La combinazione delle competenze ingegneristiche e scientifiche con la conoscenza clinica e il database dei pazienti MM accumulati negli ultimi dieci anni, può identificare monitorando la forza dei femori e delle vertebre l'evoluzione del MM e innescare la necessità di interventi chirurgici profilattici. Tale CTFEA ha il potenziale per rivoluzionare il trattamento del MM fornendo ai medici misure scientifiche quantitative per monitorare e modificare le opzioni di trattamento in modo da ottimizzare la prescrizione di farmaci e migliorare la qualità della vita e la longevità dei pazienti MM da un lato, e determinare con un alto livello di accuratezza il rischio di frattura imminente dovuta a tumori metastatici ai femori e alle vertebre.

I risultati preliminari su una coorte di sette pazienti affetti da MM (Cohen et al, 2017), sono stati recentemente presentati nel dicembre 2017 alla conferenza ASH negli Stati Uniti. Questi risultati hanno mostrato il potenziale dell'assistenza ai medici nel determinare l'evoluzione e il trattamento della malattia. Poiché le vertebre sono inclini al coinvolgimento MM, intendiamo validare i metodi CTFEA per tali vertebre con coinvolgimento MM confrontando esperimenti eseguiti su vertebre umane cadaveriche con la simulazione computazionale. Inoltre, proponiamo di convalidare in vivo l'accuratezza e la prevedibilità del CTFEA specifico del paziente di vertebre e femori mediante uno studio clinico su una coorte di pazienti affetti da MM trattati presso il centro medico Sourasky.

Razionale CTFEA può aggiungere efficacia alle scansioni TC utilizzate per il follow-up della progressione della malattia. Questa analisi può rilevare differenze anche del 10% nella resistenza ossea. Ha la capacità di rilevare i cambiamenti anche nell'osso dall'aspetto normale alla TC e non solo nelle lesioni litiche. Inoltre, CTFEA caratterizza l'effetto di ciascuna lesione mielomatosa sulla struttura ossea e calcola il rischio di una frattura patologica.

Ipotesi di studio:

Ipotizziamo che l'analisi CTFEA di LDTBCT rileverà i cambiamenti nel tempo nei pazienti con una malattia dinamica, anche quando questi cambiamenti nella TC non sono rilevabili dall'occhio umano.

Obiettivi dello studio:

Obiettivo primario:

Per osservare i cambiamenti della resistenza ossea determinati da CTFEA nel tempo nei pazienti con MM attivo.

Obiettivi secondari

1. Per misurare i cambiamenti CTFEA per un periodo di 12 mesi nelle vertebre lombari e nei femori dei pazienti con AMM.
2. Per determinare la correlazione tra CTFEA e indicatori clinici di risposta al trattamento (ad es. catene leggere, stadiazione clinica delle lesioni ossee).
3. Per confrontare i cambiamenti CTFEA nel tempo tra i pazienti che rispondono al trattamento AMM e quelli che non rispondono al trattamento.

Metodi Disegno dello studio Questo è uno studio prospettico con un gruppo di pazienti. Tutti i pazienti saranno sottoposti a tre scansioni TC total body a basso dosaggio (LDTBCT) come parte del percorso diagnostico per MM, che rappresenta la nostra attuale pratica comune: a 0, 6 e 12 mesi dall'inizio del trattamento (o 3 scansioni TC a distanza di almeno 6 mesi) .

Tutte e tre le scansioni verranno inviate per CTFEA, che non fa parte della pratica comune. I risultati del CTFEA saranno confrontati con le valutazioni cliniche secondo i file dei pazienti e i valori delle catene leggere sulle analisi del sangue. I cambiamenti nelle dimensioni della lesione saranno confrontati con i cambiamenti che la lesione infligge nella struttura ossea e i cambiamenti nel rischio di frattura.

La resistenza ossea sia nei femori che nella vertebra lombare inferiore sarà analizzata anche in assenza di lesioni litiche per i cambiamenti nella resistenza ossea.

I risultati saranno correlati con le variabili cliniche del mieloma, comprese le caratteristiche demografiche e della malattia al basale, i dettagli della terapia e la risposta al trattamento nel tempo.

I pazienti continueranno il follow-up, per la registrazione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture o nuove lesioni litiche)

Parametri misurati

1. Diagnosi di malattie primarie e secondarie e relativi codici ICD-9.
2. Stato ambulatoriale del paziente al momento della diagnosi di MM: deambulatore indipendente; ambulatore di canna; deambulatore; legato alla sedia a rotelle.
3. Tempo da quando il paziente era un deambulatore indipendente, performance status ECOG (Oken et al, 1982) (Appendice A).
4. Trattamento dell'osteoporosi e durata.
5. Data della diagnosi di MM attivo (e precedente discrasia plasmacellulare se pertinente)
6. Dettagli sul trattamento del mieloma (dose e date) e risposta alla terapia secondo i criteri IMWG (IMWG, 2010) (Appendice B)
7. Scansioni TC (usate per CTFEA) date.
8. Data dell'ultimo follow-up del paziente.

10) Centro medico presso il quale il paziente ha ricevuto le cure oncologiche prima dell'invio in ematologia.

11) Risultati di laboratorio, in particolare: misure della paraproteina del mieloma inclusi SPEP, immunoglobuline quantitative e valori delle catene leggere libere; funzione renale; CBC; LDH; B2MG; citogenetica FISH; BM PC% alla diagnosi 12) presentazione clinica del mieloma attivo: criteri CRAB (ipercalcemia / renale / anemia / lesioni ossee); eo criteri SLIM-CRAB (rapporto FLC>100; lesioni focali su MRI o PETCT; BM PC>60%); 13) stato clinico al momento della TAC (MM di nuova diagnosi (NDMM); MM refrattario recidivato [RRMM]) 14) VAS (Visual Analogue Scale) per il dolore e Harris Hip Score