Estudio de mieloma CTFEA

Fondo

El mieloma múltiple (MM) es la neoplasia maligna ósea primaria más común, causada por la proliferación de células plasmáticas secretoras de inmunoglobulinas. El MM activo (aMM) se caracteriza en muchos pacientes por múltiples lesiones óseas líticas, que se presentan con dolor en los huesos afectados (p. pelvis, columna, etc.). En una publicación reciente, los líderes de opinión clave del estado de mieloma múltiple "la enfermedad ósea inducida por MM es un sello distintivo de MM; hasta el 80% de los pacientes presentan lesiones óseas osteolíticas en el momento del diagnóstico y tienen un mayor riesgo de eventos relacionados con el esqueleto ( SRE) asociados con una mayor morbilidad y mortalidad" (Terpos et al, 2018). Aproximadamente el 60 % de los pacientes con mieloma desarrollarán una fractura durante el curso de la enfermedad" (Terpos et al, 2018). Las tomografías computarizadas actuales brindan medidas cualitativas de la afectación ósea detectada solo después de que se ha producido un daño irreversible y que no puede predecir la evolución de la enfermedad para optimizar el tratamiento y mejorar la calidad de vida y la longevidad.

Las modalidades de tratamiento médico, incluida la quimioterapia con múltiples agentes y el trasplante de médula ósea, pueden detener la progresión del MM y prevenir más lesiones óseas. La respuesta del mieloma a la terapia generalmente se controla mediante la medición de la proteína monocloncal que secretan las células plasmáticas malignas en la sangre y la orina. Esta proteína incluye una inmunoglobulina intacta, M-SPIKE, que se mide mediante electroforesis de proteínas séricas (SPEP) y cadenas ligeras libres circulantes, kappa y lambda. Por lo general, una de las cadenas está "implicada" en la enfermedad; El nivel de M-SPIKE y la proporción de las cadenas "involucradas" y "no involucradas" se utilizan para monitorear la progresión de la enfermedad. El papel de las tecnologías de imagen en el seguimiento de la progresión de la enfermedad está menos definido. Las tomografías computarizadas de todo el cuerpo en dosis bajas se recomiendan como imágenes de segunda línea (la resonancia magnética de todo el cuerpo es la primera línea) durante el diagnóstico inicial de MM según las pautas más recientes del Instituto Nacional para la Excelencia en el Cuidado de la Salud (NICE, 2016). Las directrices fomentan una mayor investigación sobre el papel de varias modalidades de imágenes en el tratamiento del MM:

"Las nuevas técnicas de imagen están reemplazando las encuestas esqueléticas para evaluar la enfermedad ósea relacionada con el mieloma en personas con mieloma recién diagnosticado. Sin embargo, no se conoce la técnica más eficaz. Los resultados de interés son la detección de lesiones, la sensibilidad y la especificidad para la enfermedad ósea relacionada con el mieloma, la aceptabilidad del paciente, la sobreestadificación incremental, la exposición a la radiación, el riesgo de un segundo cáncer primario, el impacto de la información adicional sobre la predicción de la supervivencia libre de progresión, la supervivencia general y los eventos relacionados con el esqueleto. " (NICE, 2016) Como se indicó anteriormente, las modalidades de imágenes actuales visualizan las lesiones óseas pero no cuantifican su progresión, ninguna respuesta a la terapia o su impacto en la resistencia ósea. Una herramienta científica novedosa que describe la respuesta del hueso mediante ecuaciones matemáticas y se basa en tomografías computarizadas de pacientes con MM, permite construir un modelo tridimensional de los fémures y las vértebras del paciente, incluidas las propiedades del material no homogéneo, carga virtualmente los huesos mediante cargas fisiológicas asociadas con la peso y determinar las deformaciones y tensiones mediante una simulación por ordenador. Esta tecnología, denominada CTFEA, permite una evaluación cuantitativa de la resistencia del hueso y el riesgo de fractura, fue doble ciego validada ex-vivo y clínicamente validada en un ensayo clínico retrospectivo en una cohorte de 50 pacientes con tumores metastásicos en sus fémures (Sternheim et al. al, 2018).

La combinación de la ingeniería y la experiencia científica con el conocimiento clínico y la base de datos de pacientes con MM acumulados durante los últimos diez años, puede identificar mediante el control de la fuerza de los fémures y las vértebras la evolución del MM y desencadenar la necesidad de cirugías profilácticas. Tal CTFEA tiene el potencial de revolucionar el tratamiento de MM al proporcionar a los médicos medidas científicas cuantitativas para monitorear y cambiar las opciones de tratamiento para optimizar la prescripción de medicamentos y mejorar la calidad de vida y la longevidad de los pacientes con MM por un lado, y determinar con alto nivel de precisión el riesgo de fractura inminente debido a tumores metastásicos en fémures y vértebras.

Los resultados preliminares de una cohorte de siete pacientes con MM (Cohen et al, 2017) se presentaron recientemente en diciembre de 2017 en la conferencia ASH en EE. UU. Estos resultados mostraron el potencial de ayudar a los médicos a determinar la evolución y el tratamiento de la enfermedad. Dado que las vértebras son propensas a la participación de MM, planeamos validar los métodos CTFEA para dichas vértebras con participación de MM comparando los experimentos realizados en vértebras humanas cadavéricas con la simulación computacional. Además, proponemos validar in vivo la precisión y la previsibilidad de la CTFEA de vértebras y fémures específica del paciente mediante un ensayo clínico en una cohorte de pacientes con MM tratados en el centro médico Sourasky.

Justificación CTFEA puede agregar eficacia a las tomografías computarizadas utilizadas para el seguimiento de la progresión de la enfermedad. Este análisis puede detectar diferencias de tan solo el 10 % en la resistencia ósea. Tiene la capacidad de detectar cambios incluso en huesos de aspecto normal en la TC y no solo en lesiones líticas. Además, CTFEA caracteriza el efecto de cada lesión de mieloma sobre la estructura ósea y calcula el riesgo de una fractura patológica.

Hipótesis del estudio:

Presumimos que el análisis CTFEA de LDTBCT detectará cambios a lo largo del tiempo en pacientes con una enfermedad dinámica, incluso cuando estos cambios en CT sean indetectables para el ojo humano.

Objetivos del estudio:

Objetivo primario:

Para observar los cambios en la resistencia ósea determinados por CTFEA a lo largo del tiempo en pacientes con MM activo.

Objetivos secundarios

1. Medir los cambios de CTFEA durante un período de 12 meses en vértebras lumbares y fémures de pacientes con AMM.
2. Determinar la correlación entre CTFEA y los indicadores clínicos de respuesta al tratamiento (p. cadenas ligeras, estadificación clínica de lesiones óseas).
3. Comparar los cambios de CTFEA a lo largo del tiempo entre los pacientes que responden al tratamiento con AMM y los que no responden al tratamiento.

Métodos Diseño del estudio Este es un estudio prospectivo con un grupo de pacientes. Todos los pacientes se someterán a tres tomografías computarizadas de cuerpo entero de dosis baja (LDTBCT) como parte del trabajo de diagnóstico para MM, lo que representa nuestra práctica común actual: a los 0, 6 y 12 meses de tratamiento (o 3 tomografías computarizadas con al menos 6 meses de diferencia) .

Los tres escaneos se enviarán para CTFEA, lo cual no es parte de la práctica común. Los resultados de CTFEA se compararán con las evaluaciones clínicas según los archivos de los pacientes y los valores de cadena ligera en análisis de sangre. Los cambios en el tamaño de la lesión se compararán con los cambios que la lesión provoca en la estructura ósea y los cambios en el riesgo de fractura.

Se analizará la fuerza ósea tanto en fémur como en vértebra lumbar inferior aun cuando no existan lesiones líticas por cambios en la fuerza ósea.

Los resultados se correlacionarán con las variables clínicas del mieloma, incluidas las características demográficas y de la enfermedad iniciales, los detalles de la terapia y la respuesta al tratamiento a lo largo del tiempo.

Los pacientes continuarán el seguimiento, para el registro de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas o nuevas lesiones líticas)

Parámetros medidos

1. Diagnósticos de enfermedades primarias y secundarias y sus códigos ICD-9.
2. Estado ambulatorio del paciente en el momento del diagnóstico de MM: andador independiente; bastón ambulator; andador ambulante; en silla de ruedas.
3. Tiempo desde que el paciente caminaba de forma independiente, estado funcional ECOG (Oken et al, 1982) (Apéndice A).
4. Tratamiento de la osteoporosis y duración.
5. Fecha de diagnóstico de MM activo (y discrasia de células plasmáticas anterior, si corresponde)
6. Detalles del tratamiento del mieloma (dosis y fechas) y respuesta al tratamiento según los criterios del IMWG (IMWG, 2010)(Apéndice B)
7. Fechas de tomografías computarizadas (utilizadas para CTFEA).
8. Última fecha de seguimiento del paciente.

10) Centro médico en el que el paciente recibió su tratamiento oncológico antes de la derivación a hematología.

11) Resultados de laboratorio, específicamente: medidas de paraproteína de mieloma incluyendo SPEP, inmunoglobulinas cuantitativas y valores de cadena ligera libre; Función del riñón; CBC; LDH; B2MG; FISH citogenética; BM PC% al diagnóstico 12) presentación clínica de mieloma activo: criterios CRAB (hipercalcemia/renal/anemia/lesiones óseas); y/o criterios SLIM-CRAB (cociente de CLL > 100; lesiones focales en RM o PETCT; PC en BM > 60 %); 13) estado clínico en el momento de la tomografía computarizada (MM recién diagnosticado [MMND], MM refractario recidivante [RRMM]) 14) EVA (escala visual analógica) para el dolor y puntuación de cadera de Harris