Исследование миеломы CTFEA

Фон

Множественная миелома (ММ) является наиболее частым первичным злокачественным новообразованием костей, обусловленным пролиферацией плазматических клеток, секретирующих иммуноглобулины. Активная ММ (аММ) характеризуется у многих пациентов множественными литическими поражениями костей, проявляющимися болью в пораженных костях (например, таз, позвоночник и др.). В недавней публикации основные авторитеты в области множественной миеломы заявляют: «ММ-индуцированное заболевание костей является отличительной чертой ММ; до 80% пациентов имеют остеолитические поражения костей при постановке диагноза и имеют повышенный риск скелетно-связанных событий. SRE), связанные с повышенной заболеваемостью и смертностью» (Terpos et al, 2018). Приблизительно у 60% пациентов с миеломой во время течения болезни разовьется перелом» (Terpos et al, 2018). Текущие компьютерные томографии обеспечивают качественные измерения поражения костей, обнаруженные только после того, как произошло необратимое повреждение, и которые не могут предсказать развитие заболевания, чтобы оптимизировать лечение и повысить качество и продолжительность жизни.

Медикаментозные методы лечения, включая многокомпонентную химиотерапию и трансплантацию костного мозга, могут остановить прогрессирование ММ и предотвратить дальнейшее поражение костей. Реакцию миеломы на терапию обычно контролируют путем измерения моноклонального белка, который секретируется злокачественными плазматическими клетками в кровь и мочу. Этот белок включает интактный иммуноглобулин - M-SPIKE - который измеряют с помощью электрофореза белков сыворотки (SPEP) и циркулирующих свободных легких цепей - каппа и лямбда. Обычно в заболевании «вовлекается» одна из цепочек; Уровень M-SPIKE и соотношение «вовлеченных» и «невовлеченных» цепей используют для мониторинга прогрессирования заболевания. Роль технологий визуализации в мониторинге прогрессирования заболевания менее определена. КТ всего тела с низкими дозами рекомендуется в качестве визуализации второй линии (МРТ всего тела является первой линией) во время начальной диагностики ММ в соответствии с самыми последними рекомендациями Национального института передового опыта в области здравоохранения (NICE, 2016). Рекомендации поощряют дальнейшие исследования роли различных методов визуализации в лечении ММ:

«Новые методы визуализации заменяют исследования скелета для оценки заболеваний костей, связанных с миеломой, у людей с недавно диагностированной миеломой. Однако наиболее эффективная техника неизвестна. Исходами, представляющими интерес, являются обнаружение поражений, чувствительность и специфичность заболевания костей, связанного с миеломой, приемлемость для пациента, постепенное повышение стадии, радиационное воздействие, риск второго первичного рака, влияние дополнительной информации на прогнозирование выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и скелетных событий. " (NICE, 2016) Как указывалось ранее, современные методы визуализации визуализируют поражения костей, но не позволяют количественно оценить их прогрессирование, реакцию на терапию или их влияние на прочность кости. Новый научный инструмент, описывающий реакцию кости математическими уравнениями и основанный на КТ пациентов с ММ, позволяет построить трехмерную модель бедренных костей и позвонков пациента, включая свойства неоднородного материала, виртуально нагружает кости физиологическими нагрузками, связанными с веса и определить деформации и напряжения с помощью компьютерного моделирования. Эта технология, получившая название CTFEA, позволяет количественно оценить прочность костей и риск переломов, прошла двойную слепую валидацию ex vivo и клинически валидирована в ретроспективном клиническом исследовании на группе из 50 пациентов с метастатическими опухолями в бедрах (Sternheim et al. др., 2018).

Сочетание инженерного и научного опыта с клиническими знаниями и базой данных пациентов с ММ, накопленной за последние десять лет, может определить путем мониторинга прочности бедренных костей и позвонков эволюцию ММ и вызвать необходимость профилактических операций. Такой CTFEA может произвести революцию в лечении ММ, предоставив врачам количественные научные измерения для мониторинга и изменения вариантов лечения, чтобы оптимизировать назначение лекарств и улучшить качество и продолжительность жизни пациентов с ММ, с одной стороны, и определить с высокой степенью точности риск. надвигающегося перелома из-за метастатических опухолей в бедренные кости и позвонки.

Предварительные результаты когорты из семи пациентов с ММ (Cohen et al, 2017) недавно были представлены в декабре 2017 года на конференции ASH в США. Эти результаты показали потенциал помощи докторам медицины в определении эволюции заболевания и лечении. Поскольку позвонки склонны к поражению ММ, мы планируем проверить методы CTFEA для таких позвонков с вовлечением ММ, сравнив эксперименты, проведенные на трупных позвонках человека, с компьютерным моделированием. Кроме того, мы предлагаем проверить in vivo точность и предсказуемость специфического для пациента CTFEA позвонков и бедер с помощью клинических испытаний на когорте пациентов с ММ, пролеченных в медицинском центре Sourasky.

Обоснование CTFEA может повысить эффективность КТ, используемой для наблюдения за прогрессированием заболевания. Этот анализ может обнаружить разницу всего лишь в 10% в прочности кости. Он способен выявлять изменения даже в нормально выглядящих костях на КТ, а не только в литических поражениях. Кроме того, CTFEA характеризует влияние каждого очага миеломы на структуру кости и рассчитывает риск патологического перелома.

Гипотеза исследования:

Мы предполагаем, что анализ CTFEA LDTBCT обнаружит изменения с течением времени у пациентов с динамическим заболеванием, даже если эти изменения на КТ не обнаруживаются человеческим глазом.

Цели исследования:

Основная цель:

Наблюдение за изменениями прочности костей, определяемыми CTFEA, с течением времени у пациентов с активной ММ.

Второстепенные цели

1. Измерить изменения CTFEA в течение 12 месяцев в поясничных позвонках и бедрах пациентов с АММ.
2. Для определения корреляции между CTFEA и клиническими показателями ответа на лечение (например, легкие цепи, клиническая стадия поражения костей).
3. Сравнить изменения CTFEA с течением времени между пациентами, отвечающими на лечение АММ, и теми, кто не отвечает на лечение.

Методы Дизайн исследования Это проспективное исследование с участием одной группы пациентов. Всем пациентам будет проведено три низкодозовых КТ всего тела (LDTBCT) в рамках диагностического обследования на ММ, что соответствует нашей текущей обычной практике: через 0, 6 и 12 месяцев лечения (или 3 КТ с интервалом не менее 6 месяцев). .

Все три скана будут отправлены на CTFEA, что не является общепринятой практикой. Результаты CTFEA будут сравниваться с клиническими оценками в соответствии с файлами пациентов и значениями легких цепей в анализе крови. Изменения размера поражения будут сравниваться с изменениями, которые поражение вызывает в структуре кости, и изменениями риска переломов.

Прочность костей бедренных костей и нижних поясничных позвонков будет анализироваться даже при отсутствии литических поражений для изменения прочности костей.

Результаты будут коррелированы с клиническими переменными миеломы, включая исходные демографические характеристики и характеристики заболевания, детали терапии и реакцию на лечение с течением времени.

Пациенты будут продолжать наблюдение для регистрации событий, связанных со скелетом (переломы или новые литические поражения).

Измеряемые параметры

1. Диагнозы первичных и вторичных заболеваний и их коды по МКБ-9.
2. Амбулаторный статус пациента на момент постановки диагноза ММ: самостоятельная ходьба; трость-амбулатор; ходунки амбулаторные; прикован к инвалидной коляске.
3. Время, прошедшее с тех пор, как пациент начал самостоятельно ходить, статус ECOG (Oken et al, 1982) (Приложение A).
4. Лечение остеопороза и продолжительность.
5. Дата постановки диагноза активной ММ (и предшествующей дискразии плазматических клеток, если применимо)
6. Детали лечения миеломы (дозы и даты) и ответ на терапию в соответствии с критериями IMWG (IMWG, 2010) (Приложение B)
7. Даты компьютерной томографии (используется для CTFEA).
8. Дата последнего осмотра пациента.

10) Медицинский центр, в котором больной лечился от онкологии до направления к гематологу.

11) Лабораторные результаты, в частности: показатели парапротеинов миеломы, включая SPEP, количественные значения иммуноглобулинов и свободных легких цепей; функция почек; Си-Би-Си; ЛДГ; Б2МГ; цитогенетика FISH; BM PC% на момент постановки диагноза 12) активная миелома клиническая картина: критерии CRAB (гиперкальциемия / почечная / анемия / поражение костей); и/или критерии SLIM-CRAB (коэффициент СЛЦ>100; очаговые поражения на МРТ или ПЭТКТ; КП КМ>60%); 13) клиническое состояние во время КТ (вновь диагностированная ММ (NDMM); рецидив рефрактерной ММ [RRMM]) 14) ВАШ (визуально-аналоговая шкала) боли и шкала Harris Hip Score.