Badanie szpiczaka CTFEA

Tło

Szpiczak mnogi (MM) jest najczęstszym pierwotnym nowotworem kości, spowodowanym proliferacją komórek plazmatycznych wydzielających immunoglobuliny. Aktywny MM (aMM) charakteryzuje się u wielu pacjentów licznymi litycznymi zmianami kostnymi, objawiającymi się bólem w zajętych kościach (np. miednicy, kręgosłupa itp.). W niedawnej publikacji główni liderzy opinii zajmujący się szpiczakiem mnogim stwierdzają, że „choroba kości wywołana przez MM jest cechą charakterystyczną MM; do 80% pacjentów ma osteolityczne zmiany kostne w momencie rozpoznania i występuje u nich zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z układem kostnym ( SRE) związane ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością” (Terpos i in., 2018). U około 60% pacjentów ze szpiczakiem dojdzie do złamania w trakcie przebiegu choroby” (Terpos i in., 2018). Obecne tomografia komputerowa zapewnia jakościowe pomiary zajęcia kości wykrywane dopiero po wystąpieniu nieodwracalnego uszkodzenia i które nie mogą przewidzieć rozwoju choroby, aby zoptymalizować leczenie i poprawić jakość życia i długowieczność.

Metody leczenia, w tym wielolekowa chemioterapia i przeszczep szpiku kostnego, mogą zatrzymać postęp MM i zapobiec dalszym uszkodzeniom kości. Odpowiedź szpiczaka na leczenie jest zwykle monitorowana przez pomiar białka monoklonalnego, które jest wydzielane przez złośliwe komórki plazmatyczne do krwi i moczu. Białko to zawiera nienaruszoną immunoglobulinę – M-SPIKE – którą mierzy się metodą elektroforezy białek surowicy (SPEP) oraz krążące wolne łańcuchy lekkie – kappa i lambda. Zwykle jeden z łańcuchów jest „zaangażowany” w chorobę; Poziom M-SPIKE i stosunek łańcuchów „zaangażowanych” do „niezaangażowanych” stosuje się do monitorowania postępu choroby. Rola technologii obrazowania w monitorowaniu postępu choroby jest mniej określona. Zgodnie z najnowszymi wytycznymi National Institute for Healthcare Excellence (NICE, 2016) niskodawkowa tomografia komputerowa całego ciała jest zalecana jako obrazowanie drugiej linii (MRI całego ciała jest pierwszą linią) podczas wstępnej diagnostyki szpiczaka mnogiego. Wytyczne zachęcają do dalszych badań nad rolą różnych metod obrazowania w leczeniu szpiczaka mnogiego:

„Nowe techniki obrazowania zastępują badania szkieletowe w ocenie choroby kości związanej ze szpiczakiem u osób ze świeżo zdiagnozowanym szpiczakiem. Nie jest jednak znana najskuteczniejsza technika. Interesujące wyniki obejmują wykrywanie zmian chorobowych, czułość i swoistość dla choroby kości związanej ze szpiczakiem, akceptację pacjentów, stopniowe podwyższenie stopnia zaawansowania, ekspozycję na promieniowanie, ryzyko drugiego raka pierwotnego, wpływ dodatkowych informacji na przewidywanie przeżycia wolnego od progresji, przeżycia całkowitego i zdarzeń związanych z układem kostnym. " (NICE, 2016) Jak wspomniano wcześniej, obecne metody obrazowania wizualizują zmiany kostne, ale nie określają ilościowo ich progresji, żadnej odpowiedzi na terapię ani ich wpływu na wytrzymałość kości. Nowe narzędzie naukowe, które opisuje reakcję kości za pomocą równań matematycznych i jest oparte na tomografii komputerowej pacjentów ze szpiczakiem mnogim, umożliwia skonstruowanie trójwymiarowego modelu kości udowych i kręgów pacjenta z uwzględnieniem niejednorodnych właściwości materiału, wirtualnie obciąża kości obciążeniami fizjologicznymi związanymi z ruchem pacjenta wagi i określić odkształcenia i odkształcenia za pomocą symulacji komputerowej. Ta technologia, określana jako CTFEA, umożliwia ilościową ocenę wytrzymałości kości i ryzyka złamań, została podwójnie zaślepiona, zwalidowana ex vivo i klinicznie zwalidowana w retrospektywnym badaniu klinicznym na kohorcie 50 pacjentów z guzami przerzutowymi do kości udowych (Sternheim i in. al, 2018).

Połączenie wiedzy inżynierskiej i naukowej z wiedzą kliniczną i bazą danych pacjentów z MM zgromadzoną w ciągu ostatnich dziesięciu lat, może dzięki monitorowaniu wytrzymałości kości udowych i kręgów zidentyfikować ewolucję MM i wywołać potrzebę profilaktycznych operacji. Taki CTFEA może zrewolucjonizować leczenie szpiczaka mnogiego, dostarczając lekarzom ilościowych środków naukowych do monitorowania i zmiany opcji leczenia w celu optymalizacji przepisywania leków oraz poprawy jakości życia i długowieczności pacjentów z szpiczakiem mnogim, a także określenia z dużą dokładnością ryzyka zagrażającego złamania z powodu guzów przerzutowych do kości udowych i kręgów.

Wstępne wyniki dotyczące kohorty siedmiu pacjentów z MM (Cohen i in., 2017) zostały niedawno zaprezentowane w grudniu 2017 r. na konferencji ASH w USA. Wyniki te pokazały potencjał wspomagania lekarzy medycyny w określaniu ewolucji choroby i leczeniu. Ponieważ kręgi są podatne na zajęcie szpiczaka mnogiego, planujemy walidację metod CTFEA dla takich kręgów z zajęciem szpiczaka mnogiego poprzez porównanie eksperymentów przeprowadzonych na ludzkich kręgach ze zwłok z symulacją obliczeniową. Ponadto proponujemy walidację in vivo dokładności i przewidywalności CTFEA specyficznych dla pacjenta kręgów i kości udowych w badaniu klinicznym na kohorcie pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych w centrum medycznym Sourasky.

Uzasadnienie CTFEA może zwiększyć skuteczność tomografii komputerowej stosowanej do obserwacji postępu choroby. Ta analiza może wykryć różnice w wytrzymałości kości wynoszące zaledwie 10%. Ma zdolność wykrywania zmian nawet w normalnie wyglądającej kości w tomografii komputerowej, a nie tylko w zmianach litycznych. Ponadto CTFEA charakteryzuje wpływ każdej zmiany szpiczakowej na strukturę kości i oblicza ryzyko złamania patologicznego.

Hipoteza badawcza:

Stawiamy hipotezę, że analiza CTFEA LDTBCT wykryje zmiany w czasie u pacjentów z dynamiczną chorobą, nawet jeśli te zmiany w CT są niewykrywalne dla ludzkiego oka.

Cele studiów:

Podstawowy cel:

Obserwacja zmian wytrzymałości kości określonych przez CTFEA w czasie u pacjentów z aktywnym MM.

Cele drugorzędne

1. Pomiar zmian CTFEA w okresie 12 miesięcy w kręgach lędźwiowych i kościach udowych pacjentów z AMM.
2. Aby określić korelację między CTFEA a klinicznymi wskaźnikami odpowiedzi na leczenie (np. łańcuchy lekkie, stopień zaawansowania klinicznego zmian kostnych).
3. Aby porównać zmiany CTFEA w czasie między pacjentami reagującymi na leczenie AMM i tymi, którzy nie reagują na leczenie.

Metody Projekt badania Jest to badanie prospektywne z udziałem jednej grupy pacjentów. Wszyscy pacjenci zostaną poddani trzem skanom tomografii komputerowej całego ciała (LDTBCT) z niską dawką w ramach diagnostyki szpiczaka mnogiego, co reprezentuje naszą obecną powszechną praktykę: po 0, 6 i 12 miesiącach leczenia (lub 3 skany CT w odstępie co najmniej 6 miesięcy) .

Wszystkie trzy skany zostaną przesłane do CTFEA, co nie jest częścią powszechnej praktyki. Wyniki CTFEA zostaną porównane z ocenami klinicznymi zgodnie z dokumentacją pacjenta i wartościami łańcuchów lekkich w badaniach krwi. Zmiany wielkości zmiany zostaną porównane ze zmianami, jakie zmiana powoduje w strukturze kości i zmianami ryzyka złamania.

Wytrzymałość kości w obu kościach udowych i dolnym kręgu lędźwiowym zostanie przeanalizowana nawet tam, gdzie nie ma zmian litycznych pod kątem zmian w wytrzymałości kości.

Wyniki zostaną skorelowane ze zmiennymi klinicznymi szpiczaka, w tym wyjściowymi danymi demograficznymi i charakterystyką choroby, szczegółami terapii i odpowiedzią na leczenie w czasie.

Pacjenci będą kontynuować obserwację w celu rejestrowania zdarzeń związanych z układem kostnym (złamania lub nowe zmiany lityczne)

Mierzone parametry

1. Pierwotne i wtórne rozpoznania chorób oraz ich kody ICD-9.
2. Stan ambulatoryjny pacjenta w momencie rozpoznania MM: samodzielny chodzik; ambulatorium z laską; chodzik; przykuty do wózka inwalidzkiego.
3. Czas, jaki upłynął od momentu, gdy pacjent zaczął chodzić samodzielnie, stan sprawności wg ECOG (Oken i wsp., 1982) (Załącznik A).
4. Leczenie osteoporozy i czas trwania.
5. Data rozpoznania aktywnego szpiczaka mnogiego (i poprzedzającej dyskrazji komórek plazmatycznych, jeśli dotyczy)
6. Szczegóły leczenia szpiczaka (dawka i terminy) oraz odpowiedź na leczenie zgodnie z kryteriami IMWG (IMWG, 2010) (Załącznik B)
7. Skany CT (używane do CTFEA) daty.
8. Data ostatniej wizyty kontrolnej pacjenta.

10) Placówka medyczna, w której pacjent był leczony onkologicznie przed skierowaniem na hematologię.

11) Wyniki badań laboratoryjnych, w szczególności: pomiary paraprotein szpiczaka, w tym SPEP, ilościowe wartości immunoglobulin i wolnych łańcuchów lekkich; funkcja nerki; CBC; LDH; B2MG; cytogenetyka FISH; BM PC% w chwili rozpoznania 12) aktywny obraz kliniczny szpiczaka: kryteria CRAB (hiperkalcemia / nerki / niedokrwistość / zmiany kostne); i/lub kryteria SLIM-CRAB (współczynnik FLC>100; zmiany ogniskowe w MRI lub PETCT; BM PC>60%); 13) stan kliniczny w czasie tomografii komputerowej (nowo zdiagnozowany MM (NDMM); nawracający oporny na leczenie MM [RRMM]) 14) VAS (Visual Analogue Scale) dla bólu i Harris Hip Score