Estudo de Mieloma CTFEA

Fundo

O mieloma múltiplo (MM) é a neoplasia óssea primária mais comum, causada pela proliferação de células plasmáticas secretoras de imunoglobulinas. O MM ativo (aMM) é caracterizado em muitos pacientes por múltiplas lesões ósseas líticas, apresentando dor nos ossos envolvidos (p. pélvis, coluna, etc.). Em uma publicação recente, os principais líderes de opinião do mieloma múltiplo declaram que "a doença óssea induzida pelo MM é uma marca registrada do MM; até 80% dos pacientes apresentam lesões ósseas osteolíticas no momento do diagnóstico e têm um risco aumentado de eventos relacionados ao esqueleto ( SREs) associados ao aumento da morbidade e mortalidade" (Terpos et al, 2018). Aproximadamente 60% dos pacientes com mieloma desenvolverão uma fratura durante o curso da doença" (Terpos et al, 2018). As tomografias computadorizadas atuais fornecem medidas qualitativas do envolvimento ósseo detectado somente após a ocorrência de danos irreversíveis e que não podem prever a evolução da doença, para otimizar o tratamento e melhorar a qualidade de vida e a longevidade.

Modalidades de tratamento médico, incluindo quimioterapia multiagente e transplante de medula óssea, podem interromper a progressão do MM e prevenir novas lesões ósseas. A resposta do mieloma à terapia é geralmente monitorada pela medição da proteína monoclonal que é secretada pelas células plasmáticas malignas no sangue e na urina. Essa proteína inclui uma imunoglobulina intacta - M-SPIKE - que é medida por eletroforese de proteínas séricas (SPEP) e Cadeias leves livres circulantes - kappa e lambda. Normalmente uma das cadeias está "envolvida" na doença; O nível de M-SPIKE e a proporção das cadeias "envolvidas" para "não envolvidas" são usados ​​para monitorar a progressão da doença. O papel das tecnologias de imagem no monitoramento da progressão da doença é menos definido. As tomografias computadorizadas de corpo inteiro de baixa dose são recomendadas como imagens de segunda linha (a ressonância magnética de corpo inteiro é a primeira linha) durante o diagnóstico inicial de MM pelas diretrizes mais atuais do National Institute for Healthcare Excellence (NICE, 2016). As diretrizes encorajam mais pesquisas sobre o papel de várias modalidades de imagem no tratamento de MM:

"Técnicas de imagem mais recentes estão substituindo as pesquisas esqueléticas para avaliar a doença óssea relacionada ao mieloma em pessoas com mieloma recém-diagnosticado. No entanto, a técnica mais eficaz não é conhecida. Os resultados de interesse são a detecção de lesões, sensibilidade e especificidade para doença óssea relacionada ao mieloma, aceitabilidade do paciente, upstaging incremental, exposição à radiação, risco de segundo câncer primário, o impacto de informações adicionais na previsão de sobrevida livre de progressão, sobrevida geral e eventos relacionados ao esqueleto. " (NICE, 2016) Como afirmado anteriormente, as modalidades de imagem atuais visualizam lesões ósseas, mas não quantificam sua progressão, qualquer resposta à terapia ou seu impacto na resistência óssea. Uma nova ferramenta científica que descreve a resposta do osso por equações matemáticas e é baseada em tomografias computadorizadas de pacientes com MM, permite construir um modelo 3-D dos fêmures e vértebras do paciente, incluindo as propriedades não homogêneas do material, carrega virtualmente os ossos por cargas fisiológicas associadas ao paciente peso e determinar as deformações e tensões por uma simulação de computador. Essa tecnologia, denominada CTFEA, permite uma avaliação quantitativa da resistência óssea e do risco de fratura, foi validada em duplo-cego ex-vivo e clinicamente validada em um ensaio clínico retrospectivo em uma coorte de 50 pacientes com tumores metastáticos em seus fêmures (Sternheim et al, 2018).

Combinar a experiência científica e de engenharia com o conhecimento clínico e banco de dados de pacientes com MM acumulados nos últimos dez anos, pode identificar pelo monitoramento da força de fêmures e vértebras a evolução do MM e desencadear a necessidade de cirurgias profiláticas. Tal CTFEA tem o potencial de revolucionar o tratamento de MM, fornecendo aos médicos medidas científicas quantitativas para monitorar e alterar as opções de tratamento, de modo a otimizar a prescrição de medicamentos e melhorar a qualidade de vida e a longevidade de pacientes com MM, por um lado, e determinar com alto nível de precisão o risco de fratura iminente devido a tumores metastáticos nos fêmures e vértebras.

Os resultados preliminares de uma coorte de sete pacientes com MM (Cohen et al, 2017) foram apresentados recentemente em dezembro de 2017 na conferência ASH nos EUA. Esses resultados mostraram o potencial de auxiliar os médicos na determinação da evolução e tratamento da doença. Uma vez que as vértebras são propensas ao envolvimento do MM, planejamos validar os métodos CTFEA para tais vértebras com envolvimento do MM, comparando experimentos realizados em vértebras humanas cadavéricas com a simulação computacional. Além disso, propomos validar in vivo a precisão e a previsibilidade do CTFEA específico do paciente de vértebras e fêmures por meio de um ensaio clínico em uma coorte de pacientes com MM tratados no centro médico Sourasky.

Justificativa O CTFEA pode agregar eficácia às tomografias computadorizadas usadas para acompanhamento da progressão da doença. Esta análise pode detectar diferenças de apenas 10% na resistência óssea. Ele tem a capacidade de detectar alterações mesmo em ossos de aparência normal na TC e não apenas em lesões líticas. Além disso, o CTFEA caracteriza o efeito de cada lesão de mieloma na estrutura óssea e calcula o risco de fratura patológica.

Hipótese do estudo:

Nossa hipótese é que a análise CTFEA de LDTBCT detectará alterações ao longo do tempo em pacientes com uma doença dinâmica, mesmo quando essas alterações na TC forem indetectáveis ​​ao olho humano.

Objetivos do estudo:

Objetivo primário:

Observar as mudanças na resistência óssea determinadas pelo CTFEA ao longo do tempo em pacientes com MM ativo.

Objetivos secundários

1. Medir as alterações do CTFEA durante um período de 12 meses em vértebras lombares e fêmures de pacientes com AMM.
2. Para determinar a correlação entre CTFEA e indicadores clínicos de resposta ao tratamento (por exemplo, cadeias leves, estadiamento clínico de lesões ósseas).
3. Comparar as alterações do CTFEA ao longo do tempo entre pacientes que respondem ao tratamento com AMM e aqueles que não respondem ao tratamento.

Métodos Desenho do estudo Este é um estudo prospectivo com um grupo de pacientes. Todos os pacientes serão submetidos a três tomografias computadorizadas de corpo inteiro de baixa dose (LDTBCT) como parte da investigação diagnóstica para MM, o que representa nossa prática comum atual: aos 0, 6 e 12 meses de tratamento (ou 3 tomografias computadorizadas com pelo menos 6 meses de intervalo) .

Todas as três varreduras serão enviadas para o CTFEA, o que não faz parte da prática comum. Os resultados do CTFEA serão comparados com as avaliações clínicas de acordo com os arquivos do paciente e os valores da cadeia leve no exame de sangue. As alterações no tamanho da lesão serão comparadas às alterações que a lesão inflige na estrutura óssea e alterações no risco de fratura.

A resistência óssea em ambos os fêmures e na vértebra lombar inferior será analisada mesmo quando não houver lesões líticas para alterações na resistência óssea.

Os resultados serão correlacionados com as variáveis ​​clínicas do mieloma, incluindo características demográficas e da doença, detalhes da terapia e resposta ao tratamento ao longo do tempo.

Os pacientes continuarão o acompanhamento, para registro de eventos relacionados ao esqueleto (fraturas ou novas lesões líticas)

Parâmetros medidos

1. Diagnósticos de doenças primárias e secundárias e seus códigos CID-9.
2. Estado ambulatorial do paciente no momento do diagnóstico de MM: deambulador independente; deambulador de bengala; andador ambulator; cadeira de rodas.
3. Tempo desde que o paciente começou a andar independente, status de desempenho ECOG (Oken et al, 1982) (Apêndice A).
4. Tratamento para osteoporose e duração.
5. Data do diagnóstico de MM ativo (e discrasia plasmocitária precedente, se relevante)
6. Detalhes do tratamento do mieloma (dose e datas) e resposta à terapia de acordo com os critérios do IMWG (IMWG, 2010) (Apêndice B)
7. Datas das tomografias computadorizadas (usadas para CTFEA).
8. Data do último acompanhamento do paciente.

10) Centro médico onde o paciente recebeu seu tratamento oncológico antes do encaminhamento para hematologia.

11) Resultados laboratoriais, especificamente: Medidas de paraproteínas de mieloma incluindo SPEP, imunoglobulinas quantitativas e valores de cadeia leve livre; função renal; hemograma completo; HDL; B2MG; citogenética FISH; BM PC% ao diagnóstico 12) apresentação clínica do mieloma ativo: critérios CRAB (hipercalcemia/renal/anemia/lesões ósseas); e ou critérios SLIM-CRAB (relação FLC>100; lesões focais na RM ou PETCT; BM PC>60%); 13) estado clínico no momento da tomografia computadorizada (MM recentemente diagnosticado (NDMM); MM refratário recidivante [RRMM]) 14) VAS (Escala Visual Analógica) para dor e Harris Hip Score