CTFEA-Myelomstudie

Hintergrund

Das multiple Myelom (MM) ist die häufigste primäre bösartige Knochenerkrankung, die durch die Proliferation von Plasmazellen verursacht wird, die Immunglobuline sezernieren. Aktives MM (aMM) ist bei vielen Patienten durch multiple lytische Knochenläsionen gekennzeichnet, die sich durch Schmerzen in den betroffenen Knochen (z. Becken, Wirbelsäule usw.). In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung erklären führende Meinungsführer des multiplen Myeloms: „MM-induzierte Knochenerkrankungen sind ein Kennzeichen von MM; bis zu 80 % der Patienten weisen bei der Diagnose osteolytische Knochenläsionen auf und haben ein erhöhtes Risiko für skelettbezogene Ereignisse ( SREs) verbunden mit erhöhter Morbidität und Mortalität“ (Terpos et al, 2018). Etwa 60 % der Myelompatienten entwickeln im Krankheitsverlauf eine Fraktur“ (Terpos et al, 2018). Aktuelle CT-Scans liefern qualitative Messungen der Knochenbeteiligung, die erst erkannt werden, nachdem irreversible Schäden aufgetreten sind, und die die Krankheitsentwicklung nicht vorhersagen können, um die Behandlung zu optimieren und die Lebensqualität und Langlebigkeit zu verbessern.

Medizinische Behandlungsmodalitäten, einschließlich Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen und Knochenmarktransplantation, können das Fortschreiten von MM stoppen und weitere Knochenläsionen verhindern. Das Ansprechen des Myeloms auf die Therapie wird gewöhnlich durch Messung des monoklonalen Proteins überwacht, das von den malignen Plasmazellen in Blut und Urin ausgeschieden wird. Dieses Protein enthält ein intaktes Immunglobulin – M-SPIKE – das durch Serumproteinelektrophorese (SPEP) gemessen wird, und zirkulierende freie Leichtketten – Kappa und Lambda. Normalerweise ist eine der Ketten an der Krankheit "beteiligt"; Die Höhe von M-SPIKE und das Verhältnis der "beteiligten" zu "unbeteiligten" Ketten wird verwendet, um den Krankheitsverlauf zu überwachen. Die Rolle der Bildgebungstechnologien bei der Überwachung des Krankheitsverlaufs ist weniger definiert. Low-Dose-Ganzkörper-CT-Scans werden als Second-Line-Bildgebung (Ganzkörper-MRT ist First-Line) während der anfänglichen diagnostischen Abklärung von MM gemäß den aktuellsten Richtlinien des National Institute for Healthcare Excellence (NICE, 2016) empfohlen. Die Leitlinien ermutigen zur weiteren Erforschung der Rolle verschiedener bildgebender Verfahren bei der Behandlung von MM:

„Neuere bildgebende Verfahren ersetzen Skelettuntersuchungen zur Beurteilung myelombedingter Knochenerkrankungen bei Menschen mit neu diagnostiziertem Myelom. Die effektivste Technik ist jedoch nicht bekannt. Interessante Ergebnisse sind Läsionserkennung, Sensitivität und Spezifität für myelombedingte Knochenerkrankungen, Patientenakzeptanz, schrittweises Upstaging, Strahlenexposition, Risiko eines zweiten primären Krebses, die Auswirkungen zusätzlicher Informationen auf die Vorhersage des progressionsfreien Überlebens, des Gesamtüberlebens und skelettbezogene Ereignisse. " (NICE, 2016) Wie bereits erwähnt, visualisieren aktuelle Bildgebungsverfahren Knochenläsionen, quantifizieren jedoch nicht deren Fortschreiten, ein Ansprechen auf die Therapie oder ihre Auswirkungen auf die Knochenstärke. Ein neuartiges wissenschaftliches Werkzeug, das die Knochenreaktion durch mathematische Gleichungen beschreibt und auf CT-Scans von MM-Patienten basiert, ermöglicht die Konstruktion eines 3-D-Modells der Oberschenkelknochen und Wirbel des Patienten, einschließlich der inhomogenen Materialeigenschaften, und belastet die Knochen virtuell durch physiologische Belastungen, die mit dem Patienten verbunden sind Gewicht und bestimmen die Verformungen und Dehnungen durch eine Computersimulation. Diese als CTFEA bezeichnete Technologie ermöglicht eine quantitative Bewertung der Knochenstärke und des Frakturrisikos, wurde ex-vivo doppelblind validiert und in einer retrospektiven klinischen Studie an einer Kohorte von 50 Patienten mit metastasierenden Tumoren an ihren Femuren klinisch validiert (Sternheim et Al, 2018).

Die Kombination des technischen und wissenschaftlichen Fachwissens mit dem klinischen Wissen und der Datenbank von MM-Patienten, die sich in den letzten zehn Jahren angesammelt haben, kann durch Überwachung der Stärke von Oberschenkelknochen und Wirbeln die Entwicklung von MM identifizieren und die Notwendigkeit prophylaktischer Operationen auslösen. Eine solche CTFEA hat das Potenzial, die MM-Behandlung zu revolutionieren, indem sie den Ärzten quantitative wissenschaftliche Maßnahmen zur Überwachung und Änderung der Behandlungsoptionen bietet, um einerseits die Verschreibung von Medikamenten zu optimieren und die Lebensqualität und Langlebigkeit von MM-Patienten zu verbessern und andererseits das Risiko mit hoher Genauigkeit zu bestimmen drohender Fraktur aufgrund von metastasierenden Tumoren an den Femuren und Wirbeln.

Vorläufige Ergebnisse einer Kohorte von sieben MM-Patienten (Cohen et al., 2017) wurden kürzlich im Dezember 2017 auf der ASH-Konferenz in den USA vorgestellt. Diese Ergebnisse zeigten das Potenzial, MDs bei der Bestimmung der Krankheitsentwicklung und -behandlung zu unterstützen. Da die Wirbel anfällig für MM-Beteiligung sind, planen wir, die CTFEA-Methoden für solche Wirbel mit MM-Beteiligung zu validieren, indem wir Experimente an menschlichen Leichenwirbeln mit der Computersimulation vergleichen. Darüber hinaus schlagen wir vor, die Genauigkeit und Vorhersagbarkeit der patientenspezifischen CTFEA von Wirbeln und Femuren durch eine klinische Studie an einer Kohorte von MM-Patienten, die im Sourasky Medical Center behandelt wurden, in-vivo zu validieren.

Begründung CTFEA kann die Wirksamkeit von CT-Scans erhöhen, die zur Nachverfolgung des Krankheitsverlaufs verwendet werden. Diese Analyse kann Unterschiede in der Knochenstärke von nur 10 % erkennen. Es ist in der Lage, Veränderungen auch in normal aussehendem Knochen im CT und nicht nur in lytischen Läsionen zu erkennen. Darüber hinaus charakterisiert CTFEA die Wirkung jeder Myelomläsion auf die Knochenstruktur und berechnet das Risiko einer pathologischen Fraktur.

Studienhypothese:

Wir gehen davon aus, dass die CTFEA-Analyse von LDTBCT Veränderungen im Laufe der Zeit bei Patienten mit einer dynamischen Erkrankung erkennen wird, selbst wenn diese Veränderungen im CT für das menschliche Auge nicht erkennbar sind.

Lernziele:

Hauptziel:

Beobachtung von CTFEA-bestimmten Veränderungen der Knochenstärke im Laufe der Zeit bei Patienten mit aktivem MM.

Sekundäre Ziele

1. Zur Messung der CTFEA-Veränderungen über einen Zeitraum von 12 Monaten in Lendenwirbeln und Oberschenkelknochen von Patienten mit AMM.
2. Um die Korrelation zwischen CTFEA und klinischen Indikatoren des Ansprechens auf die Behandlung (z. Leichtketten, klinisches Staging von Knochenläsionen).
3. Vergleich der CTFEA-Veränderungen im Laufe der Zeit zwischen Patienten, die auf eine AMM-Behandlung ansprechen, und solchen, die nicht auf die Behandlung ansprechen.

Methoden Studiendesign Dies ist eine prospektive Studie mit einer Patientengruppe. Alle Patienten werden drei Low-Dose-Total-Body-CT (LDTBCT)-Scans als Teil der diagnostischen Abklärung für MM unterzogen, was unsere derzeitige gängige Praxis darstellt: nach 0, 6 und 12 Monaten Behandlung (oder 3 CT-Scans im Abstand von mindestens 6 Monaten) .

Alle drei Scans werden für CTFEA gesendet, was nicht Teil der üblichen Praxis ist. Die CTFEA-Ergebnisse werden mit klinischen Bewertungen gemäß Patientenakten und Leichtkettenwerten bei Blutuntersuchungen verglichen. Änderungen der Läsionsgröße werden mit Änderungen verglichen, die die Läsion in der Knochenstruktur verursacht, und mit Änderungen des Frakturrisikos.

Die Knochenstärke in beiden Femuren und unteren Lendenwirbeln wird analysiert, auch wenn keine lytischen Läsionen für Veränderungen der Knochenstärke vorliegen.

Die Ergebnisse werden mit klinischen Variablen des Myeloms korreliert, einschließlich der demografischen Grundlinie und Krankheitsmerkmalen, Therapiedetails und Ansprechen auf die Behandlung im Laufe der Zeit.

Die Patienten werden weiterhin nachuntersucht, um skelettbezogene Ereignisse (Frakturen oder neue lytische Läsionen) aufzuzeichnen.

Gemessene Parameter

1. Primäre und sekundäre Krankheitsdiagnosen und ihre ICD-9-Codes.
2. Gehfähigkeit des Patienten zum Zeitpunkt der MM-Diagnose: unabhängiger Geher; Spazierstock; Gehhilfe; an den Rollstuhl gebunden.
3. Zeit, seit der Patient selbstständig gehfähig war, ECOG-Leistungsstatus (Oken et al., 1982) (Anhang A).
4. Behandlung von Osteoporose und Dauer.
5. Datum der Diagnose eines aktiven MM (und gegebenenfalls einer vorangegangenen Plasmazelldyskrasie)
6. Einzelheiten zur Behandlung des Myeloms (Dosis und Termine) und Ansprechen auf die Therapie gemäß IMWG-Kriterien (IMWG, 2010) (Anhang B)
7. CT-Scans (verwendet für CTFEA) Daten.
8. Datum der letzten Patientennachsorge.

10) Medizinisches Zentrum, in dem der Patient vor der hämatologischen Überweisung seine onkologische Behandlung erhalten hat.

11) Laborergebnisse, insbesondere: Myelom-Paraprotein-Maßnahmen einschließlich SPEP, quantitative Immunglobuline und freie Leichtkettenwerte; Nierenfunktion; CBC; LDH; B2MG; FISH-Zytogenetik; BM PC% bei Diagnose 12) Klinisches Erscheinungsbild des aktiven Myeloms: CRAB-Kriterien (Hyperkalzämie/Niere/Anämie/Knochenläsionen); und/oder SLIM-CRAB-Kriterien (FLC-Verhältnis > 100; fokale Läsionen im MRT oder PETCT; BM PC > 60 %); 13) klinischer Status zum Zeitpunkt des CT-Scans (neu diagnostiziertes MM (NDMM); rezidivierendes refraktäres MM [RRMM]) 14) VAS (visuelle Analogskala) für Schmerzen und Harris Hip Score