Almonertinib vs. Erlotinib/kjemoterapi for Neo-adjuVant behandling av stadium IIIA-N2 EGFR-mutert NSCLC (ANSWER)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, alder minst 18 år, ikke mer enn 75 år.
2. Tidligere ubehandlet, histologisk dokumentert NSCLC med fullstendig eller potensielt resektabel IIIA-N2 ikke-plateepitel NSCLC (i henhold til versjon 8 av AJCC staging). N2 er definert som radiologisk og patologisk bekreftede, ikke-bulky metastaser til enstasjons mediastinale lymfeknuter (lymfeknuter < 2 cm i kort akse) som forventes å være fullstendig resekterbare.
3. Tumorvevsprøver eller blodprøver er bekreftet som EGFR-sensitive mutasjoner ved sentrale laboratorietester (inkludert Ex19del eller L858R, både alene eller med andre EGFR-mutasjoner). Hvis svulstvevet er tilgjengelig, anbefales svulstvevet å sendes inn for undersøkelse. Hvis tumorvev ikke er tilgjengelig eller pasienten ikke kan gjennomgå vevsbiopsi, er blodprøve også tillatt.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og en forventet levealder på minimum 12 uker.
5. Minst 1 lesjon som ikke tidligere har blitt bestrålet, som ikke er valgt for biopsi i løpet av studiens screeningsperiode, og som kan måles nøyaktig ved baseline som >= 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter, som må ha korte akse >= 15 mm) med datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI), avhengig av hva som er egnet for nøyaktig gjentatte målinger. Hvis det bare eksisterer én målbar lesjon, er den akseptabel å brukes (som en mållesjon) så lenge den ikke tidligere har blitt bestrålt og baseline tumorvurderingsskanninger er utført minst 14 dager etter at screeningbiopsien er utført.

6. Kvinner i fertil alder må bruke prevensjonsmetode under studiebehandlingen og i minst 3 måneder etter at behandlingen er fullført; må ha en negativ graviditetstest før behandlingsstart eller påvist ingen risiko for graviditet ved å oppfylle ett av følgende kriterier:

   1. Postmenopausal definert som alder over 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
   2. Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer, etter opphør av eksogene hormonbehandlinger, og med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt område for laboratoriet .
   3. Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering.
7. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondom) under studiebehandlingen og i minst 3 måneder etter at behandlingen er fullført.
8. Signert og datert informert samtykkeskjema.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med noen av følgende:

   1. Tidligere kirurgisk reseksjon av lungekreft.
   2. Tidligere behandling med en hvilken som helst EGFR TKI.
   3. Tidligere behandling med kjemoterapi for NSCLC
   4. Tidligere behandling med eventuell strålebehandling for NSCLC
   5. Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
   6. Medisiner som hovedsakelig er CYP3A4 sterke hemmere eller indusere eller sensitive substrater av CYP3A4 med et smalt terapeutisk område innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
2. Enhver samtidig og/eller annen aktiv malignitet som har krevd behandling innen 2 år etter første dose av studiemedikamentet.
3. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 ved oppstart av studiebehandlingen, med unntak av alopeci og grad 2 tidligere platinaterapirelatert nevropati.
4. Pasienter med ondartet pleural effusjon. [eneste unntak: pleural effusjon på CT-skanning (ikke synlig på CXR) eller anses for liten og perikardiell effusjon]
5. Pasienter som fikk gulfebervaksine eller annen svekket levende vaksine under pemetrexed-behandling.
6. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon eller aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket ELLER som vil sette overholdelse av protokollen i fare, for eksempel aktiv infeksjon. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
7. Refraktær kvalme, oppkast eller kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge studiemedikamentet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av Almonertinib.

8. Noen av følgende hjertekriterier:

   1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 ms oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin og Fridericias formel for QT-intervallkorrigering (QTcF).
   2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 ms).
   3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidige medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet.
   4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <= 40 %.
9. Anamnese med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.

10. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon, som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Blodplateantall <100 x 10^9 / L;
    3. Hemoglobin < 90 g/L (<9 g/dL);
    4. Alaninaminotransferase > 2,5 x øvre normalgrense (ULN).
    5. Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN.
    6. Totalt bilirubin (TBL) > 1,5 x ULN eller > 3 x ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi).
    7. Kreatinin > 1,5 x ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er > 1,5 x ULN.
11. Kvinner som ammer eller har en negativ serum- eller uringraviditetstest de 3 dagene før behandlingsstart.
12. Anamnese med overfølsomhet overfor en hvilken som helst aktiv eller inaktiv ingrediens i Almonertinib, eller overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som Almonertinib.
13. Anamnese med overfølsomhet overfor en hvilken som helst aktiv eller inaktiv ingrediens i Erlotinib, eller overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som Erlotinib.
14. Med laktose i tablettene bør pasienter med sjelden genetisk sykdom som galaktoseintoleranse, lapp laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon ikke bruke erlotinib.
15. Pasienter som er allergiske mot pemetrexed eller andre komponenter i preparatet, karboplatin eller cisplatin.
16. Pasienter med kontraindikasjoner for pemetrexed og karboplatin eller cisplatin.
17. Enhver alvorlig og ukontrollert øyesykdom som etter øyelegens mening kan utgjøre en spesifikk risiko for pasientens sikkerhet.
18. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
19. Enhver sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre studievurderinger.