Almonertinibe vs. Erlotinibe/quimioterapia para tratamento neoadjuvante de NSCLC com mutação EGFR estágio IIIA-N2 (ANSWER)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, idade mínima de 18 anos e máxima de 75 anos.
2. NSCLC documentado histologicamente não tratado anteriormente com NSCLC não escamoso IIIA-N2 completamente ou potencialmente ressecável (de acordo com a versão 8 do estadiamento AJCC). N2 é definido como metástases não volumosas, confirmadas radiológica e patologicamente, para linfonodos mediastinais de estação única (linfonodos < 2 cm no eixo curto) que devem ser completamente ressecáveis.
3. Amostras de tecido tumoral ou amostras de sangue são confirmadas como mutações sensíveis ao EGFR por testes laboratoriais centrais (incluindo Ex19del ou L858R, ambos sozinhos ou com outras mutações do EGFR). Se o tecido tumoral estiver acessível, recomenda-se que o tecido tumoral seja submetido a exame. Se o tecido do tumor não estiver acessível ou o paciente não puder ser submetido à biópsia de tecido, a amostra de sangue também é permitida.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e uma expectativa de vida mínima de 12 semanas.
5. Pelo menos 1 lesão que não tenha sido irradiada anteriormente, que não tenha sido escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo e que possa ser medida com precisão na linha de base como >= 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem ter eixo >= 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), o que for adequado para medições repetidas com precisão. Se existir apenas uma lesão mensurável, é aceitável usá-la (como uma lesão-alvo), desde que não tenha sido previamente irradiada e as varreduras de avaliação do tumor de linha de base sejam feitas pelo menos 14 dias antes da realização da biópsia de triagem.

6. Mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo durante o tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após o término do tratamento; deve ter um teste de gravidez negativo antes de iniciar o tratamento ou não provou nenhum risco de gravidez ao atender a um dos seguintes critérios:

   1. Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
   2. Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais, após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para o laboratório .
   3. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não por laqueadura.
7. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) durante o tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após o término do tratamento.
8. Termo de consentimento informado assinado e datado.

Critério de exclusão:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   1. Ressecção cirúrgica prévia de câncer de pulmão.
   2. Tratamento prévio com qualquer EGFR TKI.
   3. Tratamento prévio com qualquer quimioterapia para NSCLC
   4. Tratamento prévio com qualquer radioterapia para NSCLC
   5. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
   6. Medicamentos que são predominantemente fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou substratos sensíveis do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Qualquer malignidade concomitante e/ou outra malignidade ativa que tenha exigido tratamento dentro de 2 anos da primeira dose do medicamento do estudo.
3. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maiores que os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia relacionada à terapia anterior com platina de Grau 2.
4. Pacientes com derrame pleural maligno. [única exceção: derrame pleural na tomografia computadorizada (não visível na RX) ou considerado muito pequeno e derrame pericárdico]
5. Pacientes que receberam vacina contra febre amarela ou outra vacina viva atenuada durante o tratamento com pemetrexede.
6. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada ou diáteses hemorrágicas ativas, que, na opinião do investigador, torna indesejável a participação do paciente no estudo OU que prejudicaria a conformidade com o protocolo, como infecção ativa. A triagem para condições crônicas não é necessária.
7. Náuseas refratárias, vômitos ou doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o medicamento do estudo ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de Almonertinib.

8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando a máquina de ECG da clínica de triagem e a fórmula de Fridericia para correção do intervalo QT (QTcF).
   2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms).
   3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer concomitante medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <= 40%.
9. História de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.

10. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Contagem de plaquetas <100 x 10^9 / L;
    3. Hemoglobina < 90 g/L (<9 g/dL);
    4. Alanina aminotransferase > 2,5 x limite superior do normal (LSN).
    5. Aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 x LSN.
    6. Bilirrubina total (TBL) > 1,5 x LSN ou > 3 x LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada).
    7. Creatinina > 1,5 x LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft-Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 x LSN.
11. Mulheres amamentando ou com teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 3 dias anteriores ao início do tratamento.
12. História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo de Almonertinibe, ou a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao Almonertinibe.
13. História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo de Erlotinibe, ou a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao Erlotinibe.
14. Com lactose nos comprimidos, pacientes com doenças genéticas raras como intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem usar erlotinibe.
15. Pacientes alérgicos ao pemetrexede ou a qualquer outro componente da preparação, carboplatina ou cisplatina.
16. Pacientes com contra-indicações de pemetrexede e carboplatina ou cisplatina.
17. Qualquer doença ocular grave e descontrolada que possa, na opinião do oftalmologista, representar um risco específico para a segurança do paciente.
18. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
19. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira nas avaliações do estudo.