Альмонертиниб против. Эрлотиниб/химиотерапия для неоадъювантного лечения НМРЛ стадии IIIA-N2 с мутацией EGFR (ANSWER)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст не менее 18 лет, не более 75 лет.
2. Ранее нелеченный, гистологически подтвержденный НМРЛ с полностью или потенциально операбельным неплоскоклеточным НМРЛ IIIA-N2 (согласно версии 8 стадирования AJCC). N2 определяется как рентгенологически и патологически подтвержденные необъемные метастазы в одиночные медиастинальные лимфатические узлы (лимфатические узлы < 2 см по короткой оси), которые, как ожидается, будут полностью операбельными.
3. Образцы опухолевой ткани или образцы крови подтверждаются как мутации, чувствительные к EGFR, центральными лабораторными тестами (включая Ex19del или L858R, как отдельно, так и с другими мутациями EGFR). При наличии доступа к опухолевой ткани ее рекомендуется представить на исследование. Если опухолевая ткань недоступна или пациент не может пройти биопсию ткани, также допускается забор крови.
4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.
5. По крайней мере, 1 поражение, которое ранее не подвергалось облучению, которое не было выбрано для биопсии в течение скринингового периода исследования и которое может быть точно измерено на исходном уровне как >= 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткие ось >= 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), в зависимости от того, что подходит для точных повторных измерений. Если существует только одно поддающееся измерению поражение, его можно использовать (в качестве целевого поражения), если оно не подвергалось предварительному облучению, а исходное сканирование для оценки опухоли выполняется не менее чем за 14 дней до проведения скрининговой биопсии.

6. Женщины детородного возраста должны использовать метод контрацепции во время исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после завершения лечения; должны иметь отрицательный тест на беременность до начала лечения или доказать отсутствие риска беременности, отвечая одному из следующих критериев:

   1. Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   2. Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для лабораторных исследований. .
   3. Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не путем перевязки маточных труб.
7. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) во время исследуемого лечения и в течение не менее 3 месяцев после завершения лечения.
8. Подписанная и датированная форма информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Лечение любым из следующих препаратов:

   1. Предшествующая хирургическая резекция рака легкого.
   2. Предшествующее лечение любым ИТК EGFR.
   3. Предшествующее лечение любой химиотерапией по поводу НМРЛ
   4. Предшествующее лечение любой лучевой терапией НМРЛ
   5. Крупная операция (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   6. Лекарства, которые преимущественно являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
2. Любое сопутствующее и/или другое активное злокачественное новообразование, требующее лечения в течение 2 лет после первой дозы исследуемого препарата.
3. Любая неразрешенная токсичность от предыдущей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала лечения, за исключением алопеции и 2-й степени невропатии, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
4. Больные со злокачественным плевральным выпотом. [единственное исключение: плевральный выпот на КТ (не виден на рентгенограмме) или считается слишком маленьким и перикардиальный выпот]
5. Пациенты, получившие вакцину против желтой лихорадки или другую аттенуированную живую вакцину во время лечения пеметрекседом.
6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию или активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании ИЛИ могут поставить под угрозу соблюдение протокола, например активная инфекция. Скрининг на хронические состояния не требуется.
7. Рефрактерная тошнота, рвота или хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить исследуемый препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию альмонертиниба.

8. Любой из следующих сердечных критериев:

   1. Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (QTc) > 470 мс, полученное из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием аппарата ЭКГ скрининговой клиники и формулы Фридериции для коррекции интервала QT (QTcF).
   2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс).
   3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любые сопутствующие заболевания. препараты, удлиняющие интервал QT.
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <= 40%.
9. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарственными препаратами, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.

10. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,5 x 10^9/л;
    2. Количество тромбоцитов <100 x 10^9/л;
    3. Гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл);
    4. Аланинаминотрансфераза > 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
    5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 х ВГН.
    6. Общий билирубин (TBL) > 1,5 x ULN или > 3 x ULN при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия).
    7. Уровень креатинина > 1,5 x ВГН одновременно с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин > 1,5 x ULN.
11. Женщины, кормящие грудью или имеющие отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче за 3 дня до начала лечения.
12. Гиперчувствительность к любому активному или неактивному ингредиенту альмонертиниба или к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным альмонертинибу, в анамнезе.
13. История гиперчувствительности к любому активному или неактивному ингредиенту эрлотиниба или к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным эрлотинибу.
14. При наличии лактозы в таблетках пациентам с редкими генетическими заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует использовать эрлотиниб.
15. Пациенты с аллергией на пеметрексед или любой другой компонент препарата, карбоплатин или цисплатин.
16. Пациенты с противопоказаниями к пеметрекседу и карбоплатину или цисплатину.
17. Любое тяжелое и неконтролируемое глазное заболевание, которое, по мнению офтальмолога, может представлять определенный риск для безопасности пациента.
18. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
19. Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке исследования.