Almonertinib vs. Erlotinib/chemioterapia per il trattamento neoadiuvante del NSCLC con mutazione dell'EGFR in stadio IIIA-N2 (ANSWER)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età non inferiore a 18 anni, non superiore a 75 anni.
2. NSCLC precedentemente non trattato, documentato istologicamente con NSCLC IIIA-N2 non squamoso completamente o potenzialmente resecabile (secondo la versione 8 della stadiazione AJCC). N2 è definito come metastasi non voluminose confermate radiologicamente e patologicamente ai linfonodi mediastinici a stazione singola (linfonodi < 2 cm in asse corto) che dovrebbero essere completamente resecabili.
3. I campioni di tessuto tumorale o i campioni di sangue sono confermati come mutazioni sensibili all'EGFR dai test del laboratorio centrale (inclusi Ex19del o L858R, entrambi da soli o con altre mutazioni dell'EGFR). Se il tessuto tumorale è accessibile, si consiglia di sottoporre il tessuto tumorale all'esame. Se il tessuto tumorale non è accessibile o il paziente non può essere sottoposto a biopsia tissutale, è consentito anche il prelievo di sangue.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.
5. Almeno 1 lesione che non è stata precedentemente irradiata, che non è stata scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio e che può essere accuratamente misurata al basale come >= 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere un diametro corto asse >= 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI), a seconda di quale sia adatta per misurazioni ripetute con precisione. Se esiste una sola lesione misurabile, è accettabile da utilizzare (come lesione target) purché non sia stata precedentemente irradiata e le scansioni di valutazione del tumore al basale siano eseguite almeno 14 giorni dopo l'esecuzione della biopsia di screening.

6. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo durante il trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento; deve avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento o non dimostrare alcun rischio di gravidanza soddisfacendo uno dei seguenti criteri:

   1. Postmenopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
   2. Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più, dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per il laboratorio .
   3. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non mediante legatura delle tube.
7. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) durante il trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento.
8. Modulo di consenso informato firmato e datato.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   1. Precedente resezione chirurgica del cancro del polmone.
   2. Trattamento precedente con qualsiasi EGFR TKI.
   3. Precedente trattamento con qualsiasi chemioterapia per NSCLC
   4. Precedente trattamento con qualsiasi radioterapia per NSCLC
   5. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
   6. Farmaci che sono prevalentemente forti inibitori o induttori del CYP3A4 o substrati sensibili del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
2. - Qualsiasi tumore maligno concomitante e/o attivo che abbia richiesto un trattamento entro 2 anni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
3. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia correlata alla precedente terapia con platino di grado 2.
4. Pazienti con versamento pleurico maligno. [unica eccezione: versamento pleurico alla TC (non visibile alla CXR) o considerato troppo piccolo e versamento pericardico]
5. Pazienti che hanno ricevuto il vaccino contro la febbre gialla o altro vaccino vivo attenuato durante il trattamento con pemetrexed.
6. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata o diatesi emorragica attiva, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio OPPURE che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo come l'infezione attiva. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
7. Nausea refrattaria, vomito o malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il farmaco in studio o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di Almonertinib.

8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 ms ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando la macchina ECG della clinica di screening e la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT (QTcF).
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 ms).
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi concomitante farmaco noto per prolungare l'intervallo QT.
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <= 40%.
9. Storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

10. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Conta piastrinica <100 x 10^9 / L;
    3. Emoglobina < 90 g/L (<9 g/dL);
    4. Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 x ULN.
    6. Bilirubina totale (TBL) > 1,5 x ULN o > 3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata).
    7. Creatinina > 1,5 x ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 x ULN.
11. Donne in allattamento o con test di gravidanza su siero o urine negativo nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento.
12. Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di Almonertinib o a farmaci con struttura chimica o classe simile ad Almonertinib.
13. Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di Erlotinib o a farmaci con struttura chimica o classe simile a Erlotinib.
14. Con il lattosio nelle compresse, i pazienti con malattie genetiche rare come l'intolleranza al galattosio, il deficit di Lapp lattasi o il malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare erlotinib.
15. Pazienti allergici al pemetrexed o a qualsiasi altro componente del preparato, carboplatino o cisplatino.
16. Pazienti con controindicazioni di pemetrexed e carboplatino o cisplatino.
17. Qualsiasi malattia oculare grave e incontrollata che possa, a giudizio dell'oftalmologo, presentare un rischio specifico per la sicurezza del paziente.
18. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
19. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio.