Almonertinib versus. Erlotinib/chemotherapie voor neo-adjuvante behandeling van stadium IIIA-N2 EGFR-gemuteerd NSCLC (ANSWER)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd minimaal 18 jaar, maximaal 75 jaar.
2. Eerder onbehandeld, histologisch gedocumenteerd NSCLC met volledig of mogelijk reseceerbaar IIIA-N2 niet-squameus NSCLC (volgens versie 8 van AJCC-stadiëring). N2 wordt gedefinieerd als radiologisch en pathologisch bevestigde, niet-bulky metastasen naar single-station mediastinale lymfeklieren (lymfeklieren < 2 cm in korte as) die naar verwachting volledig reseceerbaar zijn.
3. Tumorweefselmonsters of bloedmonsters worden bevestigd als EGFR-gevoelige mutaties door centrale laboratoriumtests (waaronder Ex19del of L858R, zowel alleen als met andere EGFR-mutaties). Als het tumorweefsel toegankelijk is, wordt aanbevolen het tumorweefsel voor onderzoek in te dienen. Als tumorweefsel niet toegankelijk is of de patiënt geen weefselbiopsie kan ondergaan, is bloedafname ook toegestaan.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 zonder verslechtering in de voorgaande 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken.
5. Minstens 1 laesie die niet eerder is bestraald, die niet is uitgekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek en die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als >= 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die korte as >= 15 mm) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), afhankelijk van wat geschikt is voor nauwkeurig herhaalde metingen. Als er slechts één meetbare laesie bestaat, is het acceptabel om deze te gebruiken (als een doellaesie), zolang deze niet eerder is bestraald en er ten minste 14 dagen na het uitvoeren van de screeningsbiopsie baseline-tumorbeoordelingsscans worden uitgevoerd.

6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een anticonceptiemethode gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 3 maanden nadat de behandeling is voltooid; moet een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de behandeling wordt begonnen of er is geen risico op zwangerschap aangetoond door aan een van de volgende criteria te voldoen:

   1. Postmenopauzaal gedefinieerd als leeftijd ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
   2. Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest, na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor het laboratorium .
   3. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet door afbinden van de eileiders.
7. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 3 maanden nadat de behandeling is voltooid.
8. Ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met een van de volgende:

   1. Voorafgaande chirurgische resectie van longkanker.
   2. Voorafgaande behandeling met een EGFR TKI.
   3. Voorafgaande behandeling met chemotherapie voor NSCLC
   4. Voorafgaande behandeling met radiotherapie voor NSCLC
   5. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   6. Medicijnen die voornamelijk sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn of gevoelige substraten van CYP3A4 met een smal therapeutisch bereik binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Elke gelijktijdige en/of andere actieve maligniteit waarvoor behandeling nodig was binnen 2 jaar na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 op het moment van aanvang van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2 eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.
4. Patiënten met kwaadaardige pleurale effusie. [enige uitzondering: pleurale effusie op CT-scan (niet zichtbaar op CXR) of als te klein beschouwd en pericardiale effusie]
5. Patiënten die tijdens de behandeling met pemetrexed het gelekoortsvaccin of een ander verzwakt levend vaccin kregen.
6. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie of actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan de studie OF die de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen, zoals actieve infectie. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
7. Weerbarstige misselijkheid, braken of chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van Almonertinib zou verhinderen.

8. Een van de volgende cardiale criteria:

   1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de ECG-machine van de screeningkliniek en Fridericia's formule voor QT-intervalcorrectie (QTcF).
   2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 ms).
   3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of een bijkomende medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
   4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <= 40%.
9. Geschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.

10. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie, zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Aantal bloedplaatjes <100 x 10^9 / L;
    3. Hemoglobine < 90 g/L (<9 g/dL);
    4. Alanine-aminotransferase > 2,5 x bovengrens van normaal (ULN).
    5. Aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN.
    6. Totaal bilirubine (TBL) > 1,5 x ULN of > 3 x ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie).
    7. Creatinine > 1,5 x ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking); bevestiging van de creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5 x ULN is.
11. Vrouwen die borstvoeding geven of een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben in de 3 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
12. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief ingrediënt van Almonertinib, of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als Almonertinib.
13. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief ingrediënt van erlotinib, of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als erlotinib.
14. Met lactose in de tabletten mogen patiënten met een zeldzame genetische ziekte zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie geen erlotinib gebruiken.
15. Patiënten die allergisch zijn voor pemetrexed of een ander bestanddeel van het preparaat, carboplatine of cisplatine.
16. Patiënten met contra-indicaties van pemetrexed en carboplatine of cisplatine.
17. Elke ernstige en ongecontroleerde oogaandoening die volgens de oogarts een specifiek risico voor de veiligheid van de patiënt kan vormen.
18. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
19. Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen of studiebeoordelingen zou verstoren.