Almonertinib vs. Erlotinib/Chemotherapie zur neoadjuvanten Behandlung von EGFR-mutiertem NSCLC im Stadium IIIA-N2 (ANSWER)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter mindestens 18 Jahre, höchstens 75 Jahre.
2. Zuvor unbehandelter, histologisch dokumentierter NSCLC mit vollständig oder potenziell resezierbarem nicht-Plattenepithelkarzinom vom Typ IIIA-N2 (gemäß Version 8 der AJCC-Einstufung). N2 ist definiert als radiologisch und pathologisch bestätigte, nicht voluminöse Metastasen in mediastinalen Lymphknoten mit einer Station (Lymphknoten < 2 cm in der kurzen Achse), von denen erwartet wird, dass sie vollständig resezierbar sind.
3. Tumorgewebeproben oder Blutproben werden durch zentrale Labortests (einschließlich Ex19del oder L858R, beide allein oder mit anderen EGFR-Mutationen) als EGFR-empfindliche Mutationen bestätigt. Wenn das Tumorgewebe zugänglich ist, wird empfohlen, das Tumorgewebe zur Untersuchung einzureichen. Wenn das Tumorgewebe nicht zugänglich ist oder der Patient sich keiner Gewebebiopsie unterziehen kann, ist auch eine Blutentnahme zulässig.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und eine Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
5. Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, die während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit >= 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, die kurz sein müssen). Achse >= 15 mm) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), je nachdem, was für genau wiederholte Messungen geeignet ist. Wenn nur eine messbare Läsion vorhanden ist, kann diese (als Zielläsion) verwendet werden, solange sie nicht zuvor bestrahlt wurde und mindestens 14 Tage nach der Screening-Biopsie Scans zur Tumorbeurteilung durchgeführt werden.

6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung eine Verhütungsmethode anwenden; Vor Beginn der Behandlung muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen oder es kann nachgewiesen werden, dass durch die Erfüllung eines der folgenden Kriterien kein Schwangerschaftsrisiko besteht:

   1. Postmenopausal definiert als Alter über 50 Jahre und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
   2. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen seit 12 Monaten oder länger amenorrhoisch sind und die Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) laut Labor im postmenopausalen Bereich liegen .
   3. Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur.
7. Männliche Patienten sollten bereit sein, während der Studienbehandlung und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung Barriere-Verhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verwenden.
8. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Vorherige chirurgische Resektion von Lungenkrebs.
   2. Vorherige Behandlung mit einem EGFR-TKI.
   3. Vorherige Behandlung mit einer Chemotherapie gegen NSCLC
   4. Vorherige Behandlung mit einer Strahlentherapie bei NSCLC
   5. Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   6. Medikamente, die überwiegend starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren oder empfindliche Substrate von CYP3A4 mit einem engen therapeutischen Bereich sind, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
2. Jede gleichzeitige und/oder andere aktive bösartige Erkrankung, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Behandlung erforderte.
3. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung über dem Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 liegen, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie im Zusammenhang mit einer vorherigen Platintherapie Grad 2.
4. Patienten mit bösartigem Pleuraerguss. [Einzige Ausnahme: Pleuraerguss im CT-Scan (im CXR nicht sichtbar) oder als zu klein angesehen und Perikarderguss]
5. Patienten, die während der Pemetrexed-Behandlung eine Gelbfieberimpfung oder einen anderen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten haben.
6. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie oder aktiver Blutungsdiathesen, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen ODER die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, wie z. B. eine aktive Infektion. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
7. Refraktäre Übelkeit, Erbrechen oder chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken, oder vorherige erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Almonertinib ausschließen würde.

8. Eines der folgenden Herzkriterien:

   1. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des EKG-Geräts der Screening-Klinik und der Formel von Fridericia zur QT-Intervallkorrektur (QTcF).
   2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
   3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder einer damit einhergehenden Erkrankung Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <= 40 %.
9. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.

10. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Thrombozytenzahl <100 x 10^9 / L;
    3. Hämoglobin < 90 g/L (<9 g/dl);
    4. Alaninaminotransferase > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    5. Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN.
    6. Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5 x ULN oder > 3 x ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie).
    7. Kreatinin > 1,5 x ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn der Kreatininwert > 1,5 x ULN beträgt.
11. Frauen, die stillen oder in den 3 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
12. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von Almonertinib oder gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Almonertinib.
13. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von Erlotinib oder gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Erlotinib.
14. Wenn Laktose in den Tabletten enthalten ist, sollten Patienten mit seltenen genetischen Erkrankungen wie Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Erlotinib nicht anwenden.
15. Patienten, die allergisch gegen Pemetrexed oder einen anderen Bestandteil des Präparats, Carboplatin oder Cisplatin sind.
16. Patienten mit Kontraindikationen für Pemetrexed und Carboplatin oder Cisplatin.
17. Jede schwere und unkontrollierte Augenerkrankung, die nach Ansicht des Augenarztes ein besonderes Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen kann.
18. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
19. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienbewertungen beeinträchtigen würde.