Almonertinib vs. Erlotinib/kemoterapi til Neo-adjuVant behandling af trin IIIA-N2 EGFR-muteret NSCLC (ANSWER)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, alder mindst 18 år, højst 75 år.
2. Tidligere ubehandlet, histologisk dokumenteret NSCLC med fuldstændig eller potentielt resekterbar IIIA-N2 ikke-pladeeplade NSCLC (ifølge version 8 af AJCC-stadieinddeling). N2 er defineret som radiologisk og patologisk bekræftede, ikke-voluminøse metastaser til single-station mediastinale lymfeknuder (lymfeknuder < 2 cm i kort akse), der forventes at være fuldstændig resekterbare.
3. Tumorvævsprøver eller blodprøver bekræftes som EGFR-følsomme mutationer ved centrale laboratorietests (inklusive Ex19del eller L858R, både alene eller med andre EGFR-mutationer). Hvis tumorvævet er tilgængeligt, anbefales det, at tumorvævet indsendes til undersøgelse. Hvis tumorvæv ikke er tilgængeligt, eller patienten ikke kan gennemgå vævsbiopsi, er blodprøve også tilladt.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger.
5. Mindst 1 læsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet, som ikke er blevet valgt til biopsi i undersøgelsesscreeningsperioden, og som kan måles nøjagtigt ved baseline som >= 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have korte akse >= 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), alt efter hvad der er egnet til nøjagtigt gentagne målinger. Hvis der kun eksisterer én målbar læsion, er den acceptabel at blive brugt (som en mållæsion), så længe den ikke tidligere er blevet bestrålet, og baseline tumorvurderingsscanninger udføres mindst 14 dage efter, at screeningsbiopsien er udført.

6. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 3 måneder efter behandlingen er afsluttet; skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af behandling eller vist sig ingen risiko for graviditet ved at opfylde et af følgende kriterier:

   1. Postmenopausal defineret som alder over 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
   2. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for laboratoriet .
   3. Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering.
7. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer) under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 3 måneder efter behandlingen er afsluttet.
8. Underskrevet og dateret informeret samtykkeformular.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et af følgende:

   1. Forudgående kirurgisk resektion af lungekræft.
   2. Forudgående behandling med enhver EGFR TKI.
   3. Forudgående behandling med eventuel kemoterapi for NSCLC
   4. Forudgående behandling med enhver strålebehandling for NSCLC
   5. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   6. Medicin, der overvejende er CYP3A4 stærke hæmmere eller inducere eller følsomme substrater af CYP3A4 med et snævert terapeutisk område inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
2. Enhver samtidig og/eller anden aktiv malignitet, der har krævet behandling inden for 2 år efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af alopeci og grad 2 tidligere platinterapirelateret neuropati.
4. Patienter med ondartet pleural effusion. [eneste undtagelse: pleural effusion på CT-scanning (ikke synlig på CXR) eller anses for lille og perikardiel effusion]
5. Patienter, der modtog gul feber-vaccine eller anden svækket levende vaccine under pemetrexed-behandling.
6. Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension eller aktive blødningsdiateser, som efter Investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget ELLER som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, såsom aktiv infektion. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
7. Refraktær kvalme, opkastning eller kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge forsøgslægemidlet eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af Almonertinib.

8. Et af følgende hjertekriterier:

   1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 ms opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine og Fridericias formel for QT-intervalkorrektion (QTcF).
   2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 ms).
   3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller andre samtidige medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
   4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <= 40 %.
9. Anamnese med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

10. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion, som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Blodpladeantal <100 x 10^9 / L;
    3. Hæmoglobin < 90 g/L (<9 g/dL);
    4. Alaninaminotransferase > 2,5 x øvre normalgrænse (ULN).
    5. Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN.
    6. Total bilirubin (TBL) > 1,5 x ULN eller > 3 x ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi).
    7. Kreatinin > 1,5 x ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen); bekræftelse af kreatininclearance er kun nødvendig, når kreatinin er > 1,5 x ULN.
11. Kvinder, der ammer eller har en negativ serum- eller uringraviditetstest i de 3 dage før behandlingens start.
12. Anamnese med overfølsomhed over for enhver aktiv eller inaktiv ingrediens i Almonertinib eller over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som Almonertinib.
13. Anamnese med overfølsomhed over for enhver aktiv eller inaktiv ingrediens i Erlotinib eller over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som Erlotinib.
14. Med lactose i tabletterne bør patienter med sjælden genetisk sygdom som galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption ikke bruge erlotinib.
15. Patienter, der er allergiske over for pemetrexed eller enhver anden bestanddel af præparatet, carboplatin eller cisplatin.
16. Patienter med kontraindikationer af pemetrexed og carboplatin eller cisplatin.
17. Enhver alvorlig og ukontrolleret øjensygdom, der efter øjenlægens vurdering kan udgøre en specifik risiko for patientens sikkerhed.
18. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
19. Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesvurderinger.