Almonertinib vs. Erlotinib/quimioterapia para el tratamiento neoadyuvante del NSCLC con mutación en EGFR en estadio IIIA-N2 (ANSWER)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad mínima de 18 años, máxima de 75 años.
2. NSCLC documentado histológicamente sin tratamiento previo con NSCLC IIIA-N2 no escamoso completamente o potencialmente resecable (según la versión 8 de la estadificación del AJCC). N2 se define como metástasis no voluminosas confirmadas radiológica y patológicamente en los ganglios linfáticos mediastínicos de una sola estación (ganglios linfáticos < 2 cm en el eje corto) que se espera que sean completamente resecables.
3. Las muestras de tejido tumoral o las muestras de sangre se confirman como mutaciones sensibles al EGFR mediante pruebas de laboratorio centrales (incluidos Ex19del o L858R, solos o con otras mutaciones del EGFR). Si el tejido tumoral es accesible, se recomienda enviar el tejido tumoral para su examen. Si el tejido del tumor no es accesible o el paciente no puede someterse a una biopsia de tejido, también se permite la extracción de sangre.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una expectativa de vida mínima de 12 semanas.
5. Al menos 1 lesión que no haya sido irradiada previamente, que no haya sido elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, y que pueda medirse con precisión al inicio como >= 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener eje >= 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), cualquiera que sea adecuada para mediciones repetidas con precisión. Si solo existe una lesión medible, es aceptable que se use (como lesión diana) siempre que no haya sido irradiada previamente y se realicen exploraciones de evaluación del tumor de referencia al menos 14 días antes de que se realice la biopsia de detección.

6. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo durante el tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento; debe tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar el tratamiento o demostrar que no hay riesgo de embarazo al cumplir con uno de los siguientes criterios:

   1. Posmenopáusica definida como una edad superior a 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
   2. Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más, luego de la suspensión de tratamientos hormonales exógenos, y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para el laboratorio. .
   3. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no por ligadura de trompas.
7. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) durante el tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.
8. Formulario de consentimiento informado firmado y fechado.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   1. Resección quirúrgica previa de cáncer de pulmón.
   2. Tratamiento previo con cualquier EGFR TKI.
   3. Tratamiento previo con cualquier quimioterapia para NSCLC
   4. Tratamiento previo con cualquier radioterapia para NSCLC
   5. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   6. Medicamentos que son predominantemente inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos sensibles de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Cualquier neoplasia maligna concurrente y/u otra activa que haya requerido tratamiento dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de Grado 1 en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia previa con platino de Grado 2.
4. Pacientes con derrame pleural maligno. [única excepción: derrame pleural en la tomografía computarizada (no visible en la radiografía de tórax) o derrame pericárdico considerado demasiado pequeño]
5. Pacientes que recibieron vacuna contra la fiebre amarilla u otra vacuna viva atenuada durante el tratamiento con pemetrexed.
6. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada o la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo O que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, como una infección activa. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
7. Náuseas, vómitos o enfermedades gastrointestinales crónicas resistentes al tratamiento, incapacidad para tragar el fármaco del estudio o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de Almonertinib.

8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 ms obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando la máquina de ECG de la clínica de detección y la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT (QTcF).
   2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms).
   3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar el intervalo QT.
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <= 40%.
9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

10. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica, demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 10^9/L;
    2. Recuento de plaquetas <100 x 10^9/L;
    3. Hemoglobina < 90 g/L (<9 g/dL);
    4. Alanina aminotransferasa > 2,5 x límite superior normal (LSN).
    5. Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 x LSN.
    6. Bilirrubina total (TBL) > 1,5 x ULN o > 3 x ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada).
    7. Creatinina > 1,5 x LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es > 1,5 x LSN.
11. Mujeres en período de lactancia o con prueba de embarazo en suero u orina negativa en los 3 días previos al inicio del tratamiento.
12. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de Almonertinib, o a fármacos con una estructura química o clase similar a Almonertinib.
13. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de Erlotinib, o a medicamentos con una estructura química o clase similar a Erlotinib.
14. Con la lactosa en las tabletas, los pacientes con enfermedades genéticas raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben usar erlotinib.
15. Pacientes alérgicos al pemetrexed oa cualquier otro componente del preparado, carboplatino o cisplatino.
16. Pacientes con contraindicaciones de pemetrexed y carboplatino o cisplatino.
17. Cualquier enfermedad ocular grave y no controlada que, a juicio del oftalmólogo, pueda presentar un riesgo específico para la seguridad del paciente.
18. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
19. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del Investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con las evaluaciones del estudio.