Almonertinib vs. Erlotinib/chemoterapie pro neoadjuvantní léčbu stadia IIIA-N2 EGFR-mutovaného NSCLC (ANSWER)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk alespoň 18 let, ne více než 75 let.
2. Dříve neléčený, histologicky dokumentovaný NSCLC s kompletně nebo potenciálně resekabilním IIIA-N2 neskvamózním NSCLC (podle verze 8 AJCC staging). N2 je definována jako radiologicky a patologicky potvrzené, neobjemné metastázy do jednostanicových mediastinálních lymfatických uzlin (lymfatické uzliny < 2 cm v krátké ose), u kterých se předpokládá, že budou zcela resekabilní.
3. Vzorky nádorové tkáně nebo vzorky krve jsou potvrzeny jako mutace citlivé na EGFR centrálními laboratorními testy (včetně Ex19del nebo L858R, jak samostatně, tak s jinými mutacemi EGFR). Pokud je nádorová tkáň přístupná, doporučuje se nádorovou tkáň předat k vyšetření. Pokud není nádorová tkáň přístupná nebo pacient nemůže podstoupit biopsii tkáně, je také povolen odběr krve.
4. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů.
5. Alespoň 1 léze, která nebyla předtím ozářena, která nebyla vybrána pro biopsii během období screeningu studie a kterou lze přesně změřit na začátku jako >= 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátké osa >= 15 mm) s počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), podle toho, co je vhodné pro přesně opakovaná měření. Pokud existuje pouze jedna měřitelná léze, je přijatelné ji použít (jako cílovou lézi), pokud nebyla předtím ozářena a základní skeny hodnocení nádoru se provádějí alespoň 14 dní po provedení screeningové biopsie.

6. Ženy ve fertilním věku musí během studie a alespoň 3 měsíce po jejím ukončení používat metodu antikoncepce; musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test nebo prokázat žádné riziko otěhotnění splněním jednoho z následujících kritérií:

   1. Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
   2. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro laboratoř .
   3. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
7. Mužští pacienti by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) během studijní léčby a alespoň 3 měsíce po ukončení léčby.
8. Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   1. Předchozí chirurgická resekce rakoviny plic.
   2. Předchozí léčba jakýmkoli EGFR TKI.
   3. Předchozí léčba jakoukoli chemoterapií pro NSCLC
   4. Předchozí léčba jakoukoli radioterapií pro NSCLC
   5. Velký chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního přístupu) do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
   6. Léky, které jsou převážně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
2. Jakákoli souběžná a/nebo jiná aktivní malignita, která si vyžádala léčbu během 2 let od první dávky studovaného léku.
3. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 v době zahájení studie studie, s výjimkou alopecie a 2. stupně předchozí neuropatie související s platinovou terapií.
4. Pacienti s maligním pleurálním výpotkem. [jediná výjimka: pleurální výpotek na CT vyšetření (neviditelný na CXR) nebo považován za příliš malý a perikardiální výpotek]
5. Pacienti, kteří během léčby pemetrexedem dostali vakcínu proti žluté zimnici nebo jinou atenuovanou živou vakcínu.
6. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze nebo aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii NEBO, což by ohrozilo dodržování protokolu, jako je aktivní infekce. Screening na chronické stavy není nutný.
7. Refrakterní nauzea, zvracení nebo chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout studovaný lék nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci almonertinibu.

8. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití EKG přístroje screeningové kliniky a Fridericiiho vzorce pro korekci QT intervalu (QTcF).
   2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 ms).
   3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
   4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <= 40 %.
9. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.

10. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 10^9 / l;
    2. počet krevních destiček <100 x 10^9/l;
    3. Hemoglobin < 90 g/l (<9 g/dl);
    4. Alaninaminotransferáza > 2,5 x horní hranice normálu (ULN).
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 x ULN.
    6. Celkový bilirubin (TBL) > 1,5 x ULN nebo > 3 x ULN v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie).
    7. Kreatinin > 1,5 x ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 x ULN.
11. Kojící ženy nebo ženy s negativním těhotenským testem v séru nebo moči 3 dny před zahájením léčby.
12. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neúčinnou složku almonertinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako almonertinib.
13. Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli účinnou nebo neúčinnou složku Erlotinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako Erlotinib.
14. S laktózou v tabletách by erlotinib neměli užívat pacienti se vzácným genetickým onemocněním, jako je intolerance galaktózy, Lappův deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce.
15. Pacienti, kteří jsou alergičtí na pemetrexed nebo na kteroukoli další složku přípravku, karboplatinu nebo cisplatinu.
16. Pacienti s kontraindikacemi pemetrexedu a karboplatiny nebo cisplatiny.
17. Jakékoli závažné a nekontrolované oční onemocnění, které může podle názoru oftalmologa představovat specifické riziko pro bezpečnost pacienta.
18. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
19. Jakékoli onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo narušil hodnocení studie.