Almonertinib vs. Erlotinib/kemoterapi för Neo-adjuVant behandling av steg IIIA-N2 EGFR-muterad NSCLC (ANSWER)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, ålder minst 18 år, högst 75 år.
2. Tidigare obehandlad, histologiskt dokumenterad NSCLC med fullständigt eller potentiellt resekterbar IIIA-N2 icke-skivamuskel NSCLC (enligt version 8 av AJCC staging). N2 definieras som radiologiskt och patologiskt bekräftade, icke skrymmande metastaser till enstationsmediastinala lymfkörtlar (lymfkörtlar < 2 cm i kort axel) som förväntas vara helt resekterbara.
3. Tumörvävnadsprover eller blodprover bekräftas som EGFR-känsliga mutationer genom centrala laboratorietester (inklusive Ex19del eller L858R, både ensamma eller med andra EGFR-mutationer). Om tumörvävnaden är tillgänglig rekommenderas tumörvävnaden att lämnas in för undersökning. Om tumörvävnad inte är tillgänglig eller patienten inte kan genomgå vävnadsbiopsi, är blodprov också tillåtet.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 utan försämring under de föregående 2 veckorna och en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
5. Minst 1 lesion som inte tidigare har bestrålats, som inte har valts för biopsi under studiens screeningperiod och som kan mätas exakt vid baslinjen som >= 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar, som måste ha korta axel >= 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT), beroende på vilken som är lämplig för noggrant upprepade mätningar. Om det bara finns en mätbar lesion, är den acceptabel att användas (som en målskada) så länge den inte har bestrålats tidigare och baslinjeundersökningar av tumörbedömningar görs minst 14 dagar efter att screeningbiopsien utförs.

6. Kvinnor i fertil ålder måste använda en preventivmetod under studiebehandlingen och i minst 3 månader efter att behandlingen är avslutad; måste ha ett negativt graviditetstest innan behandlingen påbörjas eller inte visat sig vara någon risk för graviditet genom att uppfylla något av följande kriterier:

   1. Postmenopausal definierad som ålder över 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
   2. Kvinnor under 50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer, efter upphörande av exogena hormonbehandlingar, och med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) inom det postmenopausala området för laboratoriet .
   3. Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte genom tubal ligering.
7. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (d.v.s. kondomer) under studiebehandlingen och i minst 3 månader efter att behandlingen är avslutad.
8. Undertecknad och daterad blankett för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Behandling med något av följande:

   1. Tidigare kirurgisk resektion av lungcancer.
   2. Tidigare behandling med någon EGFR TKI.
   3. Tidigare behandling med någon kemoterapi för NSCLC
   4. Tidigare behandling med någon strålbehandling för NSCLC
   5. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
   6. Läkemedel som övervägande är CYP3A4 starka hämmare eller inducerare eller känsliga substrat för CYP3A4 med ett smalt terapeutiskt intervall inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
2. Alla samtidiga och/eller andra aktiva maligniteter som har krävt behandling inom 2 år efter första dosen av studieläkemedlet.
3. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start, med undantag för alopeci och Grad 2 tidigare platinaterapirelaterad neuropati.
4. Patienter med malign pleurautgjutning. [enda undantaget: pleurautgjutning på datortomografi (syns inte på CXR) eller anses vara för liten och perikardiell utgjutning]
5. Patienter som fått gula febervaccin eller annat försvagat levande vaccin under pemetrexedbehandling.
6. Eventuella tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni eller aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen ELLER som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet såsom aktiv infektion. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
7. Refraktärt illamående, kräkningar eller kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja studieläkemedlet eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av Almonertinib.

8. Något av följande hjärtkriterier:

   1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), med hjälp av screeningklinikens EKG-maskin och Fridericias formel för QT-intervallkorrigering (QTcF).
   2. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG:et (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall > 250 ms).
   3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller andra samtidiga medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.
   4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <= 40 %.
9. Historik av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.

10. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion, vilket visas av något av följande laboratorievärden:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Trombocytantal <100 x 10^9 / L;
    3. Hemoglobin < 90 g/L (<9 g/dL);
    4. Alaninaminotransferas > 2,5 x övre normalgräns (ULN).
    5. Aspartataminotransferas (ASAT) > 2,5 x ULN.
    6. Totalt bilirubin (TBL) > 1,5 x ULN eller > 3 x ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi).
    7. Kreatinin > 1,5 x ULN samtidigt med kreatininclearance < 50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är > 1,5 x ULN.
11. Kvinnor som ammar eller har ett negativt serum- eller uringraviditetstest de 3 dagarna före behandlingens början.
12. Tidigare överkänslighet mot någon aktiv eller inaktiv ingrediens i Almonertinib, eller mot läkemedel med en liknande kemisk struktur eller klass som Almonertinib.
13. Tidigare överkänslighet mot någon aktiv eller inaktiv ingrediens i Erlotinib, eller mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som Erlotinib.
14. Med laktos i tabletterna ska patienter med sällsynt genetisk sjukdom som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption inte använda erlotinib.
15. Patienter som är allergiska mot pemetrexed eller någon annan komponent i preparatet, karboplatin eller cisplatin.
16. Patienter med kontraindikationer av pemetrexed och karboplatin eller cisplatin.
17. All allvarlig och okontrollerad ögonsjukdom som enligt ögonläkarens uppfattning kan utgöra en specifik risk för patientens säkerhet.
18. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav.
19. Varje sjukdom eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller störa studiebedömningar.