Klinisk studie av hydroksytyrosol (HT) i mitokondrielle sykdommer

Ekstra virgin olivenolje (EVOO) som inneholder mye fenoler kan være et av de potensielle kosttilskuddene for behandling av MD. Det er økende bevis som tyder på at daglig inntak av EVOO i middelhavsdietter har gunstige effekter på å forhindre nevrodegenerasjon. Tidligere rapporter har vist at fenoler inkludert oleuropein, oleocanthal, hydroksytyrosol og tyrosol funnet i EVOO har sterke antioksidantegenskaper mot oksidativt stress i hjernevev og beskyttende effekt på både akutte og kroniske nevrodegenerative sykdommer ved in vitro-studier og dyremodeller. I tillegg til forbedring av arsenindusert oksidativt stress ved behandling med oleuropein eller hydroksytyrosol, viste hydroksytyrosol også en beskyttende effekt på mitokondrier ved å gjenopprette mitokondrielle enzymatiske aktiviteter i rottehjerne. In vitro-studier demonstrerte også den stimulerende effekten av hydroksytyrosol på mitokondriell funksjon inkludert i mus 3T3-L1-adipocytter og humane endotelceller. En nylig rapportert klinisk studie viste at inntak av olivenolje kan øke mitokondriell membranfluiditet og ATPase-aktivitet hos pasienter med residiverende-remitterende multippel sklerose, en nevrodegenerativ sykdom assosiert med mitokondriell dysfunksjon.

Mitokondrielle sykdommer (MD) er den vanligste gruppen av medfødte feil med en minimal prevalens på henholdsvis 12,5 per 100 000 og 4,7 per 100 000 voksne og barn. Disse sykdommene er et resultat av primær dysfunksjon av mitokondriell respiratorisk kjede (MRC) som hovedsakelig er forårsaket av både nukleære og mitokondrielle DNA-defekter. De er progressive multisystemlidelser som kan påvirke mange deler av kroppen, inkludert hjerne, nerve, muskel, nyre, hjerte, lever, øyne, ører eller bukspyttkjertel, og noen er ødeleggende eller til og med livstruende. Utvikling av effektive behandlinger for pasientene er et udekket behov til nå. Effektive behandlingsstrategier og kliniske studier er begrenset, og terapier er for det meste palliative. Legemiddelutvikling og kliniske studier for disse sykdommene er knappe i Hong Kong sammenlignet med andre land.

MD-er er ekstremt heterogene fenotypisk og genetisk, med biokjemisk dysfunksjon og patogene mekanismer som er unike i hver enkelt molekylær defekt. Med fremskritt i neste generasjons sekvensering, er over 300 mitokondrielle gener involvert i å forårsake menneskelige sykdommer. Denne brede heterogeniteten har hindret utviklingen av nye terapeutiske strategier som genterapi som krever langsiktig evaluering og betydelig manipulasjon for å forbedre effektiviteten og redusere toksisitetsrisikoen. Det er derfor ikke effektivt eller realistisk å utvikle unik terapi rettet mot en spesifikk molekylær defekt.

Den fremtidige farmasøytiske utviklingen for behandling av mitokondrielle dysfunksjoner vil fokusere på å øke den gjenværende mitokondrielle funksjonen ved å ikke-spesifikk omgå de defekte komponentene i MRC eller forbedre de avvikende cellulære konsekvensene. Kosttilskudd ble vist å behandle MD på grunn av deres roller som metabolske kofaktorer for å forbedre mitokondriell ATP-produksjon, omgå mitokondriekompleksdefekter og fjerne giftige metabolitter. Imidlertid er det få randomiserte kontrollerte studier for å vurdere årsak-virkning-forholdet til disse kosttilskuddene.

Denne studien er en gjennomførbarhetsstudie for å utforske den longitudinelle effekten av å motta hydroksytyrosol (HT) som kosttilskudd på primære og sekundære utfall (kliniske, biokjemiske og radiologiske parametere og livskvalitet) og tolerabilitet hos MD-pasienter i Hong Kong. Etterforskerne tar sikte på å innhente relevante data for å bestemme prøvestørrelsen og behandlingsvarigheten for neste fase av den kliniske studien på hydroksytyrosol (HT) effekt. Et annet mål med denne studien er å evaluere anvendeligheten av utfallsmålene i den nåværende studien for fremtidige kliniske studier på ulike behandlingsstrategier.

Denne pilotstudien vil være en longitudinell, åpen studie. Tolv forsøkspersoner vil bli rekruttert, inkludert MD-pasienter med bekreftet MD-assosiert nukleært DNA eller mtDNA-mutasjoner, fra Hong Kong Children's Hospital (HKCH). Forsøkspersonene vil få hydroksytyrosol (HT) daglig som kosttilskudd i 12 måneder. Etter det vil pasienter bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 for enten å fortsette eller trekke seg fra å motta hydroksytyrosol (HT) som kosttilskudd i ytterligere 6 måneder.

Hydroxytyrosol (HT)-dosering er basert på tidligere kliniske studier på mennesker og NOAEL. Deltakernes vilje til å bli i forsøket når det gjelder prosentandelen deltakere som fullfører hele forsøket med hydroksytyrosol (HT) kosttilskudd vil bli vurdert. Uttaksprosenten i ulike studieperioder og årsakene til uttak vil bli nærmere undersøkt.

Forsøkspersonene vil besøke utprøvingsstedet på forskjellige tidspunkter etter oppstart av kosttilskudd for klinisk oppfølging, funksjonsvurdering inkludert spørreskjema, blod- og urinprøvetaking og nevroavbildning som primære og sekundære utfallsmål. Det vil være hyppigere oppfølging og overvåking etter oppstart og seponering av kosttilskudd. Data for primære og sekundære utfallsmål (unntatt radiologisk evaluering) vil bli samlet inn før studien som baseline, 2 uker, 6 uker, 3, 6, 9, 12 måneder etter starten av studien og 2 uker, 6 uker, 3 og 6 måneder etter randomisering. Etterforskerne vil undersøke muligheten for å samle inn data om de primære og sekundære utfallsmålene i en klinisk prøvetilstand. Mengden av manglende data, årsaken til manglende data og vanskeligheter med datainnsamlingen vil bli evaluert.

En åpen utprøving brukes for denne foreslåtte studien fordi en matchende placebo med de samme egenskapene, som smak, lukt, farge osv., som hydroksytyrosol (HT) for å holde blindhet ennå ikke er utviklet for øyeblikket. Derfor vil et abstinensdesign bli brukt selv om dette kan være en begrensning for denne studien på grunn av den enkle tilgjengeligheten av hydroksytyrosol (HT) for pasienter som kan fortsette å bruke EVOO på egen hånd etter å ha blitt tildelt abstinens, noe som potensielt kan påvirke Resultatet. Informasjon om eventuelle avvik fra studieprotokollen om dette problemet kan samles inn fra pasientene ved hjelp av spørreskjemaer på slutten av studien for å veilede dataanalysen og tolkningen.