Étude clinique de l'hydroxytyrosol (HT) dans les maladies mitochondriales

L'huile d'olive extra vierge (EVOO) à haute teneur en composés phénoliques peut être l'un des compléments alimentaires potentiels pour le traitement de la DM. Il existe de plus en plus de preuves suggérant que la consommation quotidienne d'EVOO dans les régimes méditerranéens a des effets bénéfiques sur la prévention de la neurodégénérescence. Des rapports précédents ont démontré que les composés phénoliques, y compris l'oleuropéine, l'oléocanthal, l'hydroxytyrosol et le tyrosol trouvés dans l'EVOO, ont de fortes propriétés antioxydantes contre le stress oxydatif dans le tissu cérébral et un effet protecteur sur les maladies neurodégénératives aiguës et chroniques par des études in vitro et des modèles animaux. En plus de l'amélioration du stress oxydatif induit par l'arsenic par un traitement à l'oleuropéine ou à l'hydroxytyrosol, l'hydroxytyrosol a également montré un effet protecteur sur les mitochondries en restaurant les activités enzymatiques mitochondriales dans le cerveau du rat. Une étude in vitro a également démontré l'effet stimulant de l'hydroxytyrosol sur la fonction mitochondriale, y compris dans les adipocytes 3T3-L1 de souris et les cellules endothéliales humaines. Une étude clinique récente rapportée a montré que la consommation d'huile d'olive pouvait augmenter la fluidité de la membrane mitochondriale et l'activité ATPase chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, une maladie neurodégénérative associée à un dysfonctionnement mitochondrial.

Les maladies mitochondriales (MD) sont le groupe le plus courant d'erreurs innées avec une prévalence minimale de 12,5 pour 100 000 et 4,7 pour 100 000 adultes et enfants respectivement. Ces maladies résultent d'un dysfonctionnement primaire de la chaîne respiratoire mitochondriale (MRC) qui est principalement causée par des anomalies de l'ADN nucléaire et mitochondrial. Ce sont des troubles multisystémiques progressifs qui peuvent affecter de nombreuses parties du corps, notamment le cerveau, les nerfs, les muscles, les reins, le cœur, le foie, les yeux, les oreilles ou le pancréas, et certains sont dévastateurs, voire mortels. Le développement de traitements efficaces pour les patients est un besoin non satisfait jusqu'à présent. Les stratégies de traitement efficaces et les essais cliniques sont limités et les thérapies sont principalement palliatives. Les développements de médicaments et les essais cliniques pour ces maladies sont rares à Hong Kong par rapport à d'autres pays.

Les DM sont extrêmement hétérogènes phénotypiquement et génétiquement, le dysfonctionnement biochimique et les mécanismes pathogènes étant uniques dans chaque défaut moléculaire individuel. Avec les progrès du séquençage de nouvelle génération, plus de 300 gènes mitochondriaux sont impliqués dans la cause de maladies humaines. Cette grande hétérogénéité a entravé le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques telles que la thérapie génique qui nécessite une évaluation à long terme et une manipulation substantielle pour améliorer l'efficacité et réduire le risque de toxicité. Il n'est donc ni efficace ni réaliste de développer une thérapie unique ciblant un défaut moléculaire spécifique.

Le futur développement pharmaceutique pour le traitement des dysfonctionnements mitochondriaux se concentrera sur la stimulation de la fonction mitochondriale résiduelle en contournant de manière non spécifique les composants défectueux du MRC ou en améliorant les conséquences cellulaires aberrantes. Il a été démontré que les compléments alimentaires traitent la DM en raison de leur rôle de cofacteurs métaboliques pour améliorer la production d'ATP mitochondriale, contourner les défauts du complexe mitochondrial et éliminer les métabolites toxiques. Cependant, il existe peu d'essais contrôlés randomisés pour évaluer la relation de cause à effet de ces compléments alimentaires.

La présente étude est un essai clinique de faisabilité visant à explorer l'effet longitudinal de la réception d'hydroxytyrosol (HT) sous forme de compléments alimentaires sur les résultats primaires et secondaires (paramètres cliniques, biochimiques et radiologiques et qualité de vie) et la tolérabilité chez les patients MD à Hong Kong. Les enquêteurs visent à obtenir des données pertinentes pour déterminer la taille de l'échantillon et la durée du traitement pour la prochaine phase de l'essai clinique sur l'efficacité de l'hydroxytyrosol (HT). Un autre objectif de cette étude est d'évaluer l'applicabilité des mesures de résultats dans l'étude actuelle pour de futurs essais cliniques sur différentes stratégies de traitement.

Cette étude pilote sera une étude longitudinale ouverte. Douze sujets seront recrutés, y compris des patients atteints de DM avec des mutations confirmées de l'ADN nucléaire ou de l'ADNmt associées à la DM, du Hong Kong Children's Hospital (HKCH). Les sujets recevront quotidiennement de l'hydroxytyrosol (HT) sous forme de compléments alimentaires pendant 12 mois. Après cela, les patients seront répartis au hasard dans un rapport de 1: 1 pour continuer ou cesser de recevoir de l'hydroxytyrosol (HT) en tant que compléments alimentaires pendant encore 6 mois.

La posologie de l'hydroxytyrosol (HT) est basée sur les essais cliniques passés chez l'homme et la NOAEL. La volonté des participants de rester dans l'essai en termes de pourcentage de participants complétant l'ensemble de l'essai sur le complément alimentaire hydroxytyrosol (HT) sera évaluée. Le taux d'abandon au cours des différentes périodes d'études et les raisons de l'abandon seront étudiés plus en détail.

Les sujets se rendront sur le site de l'essai à différents moments après le début des compléments alimentaires pour un suivi clinique, une évaluation fonctionnelle comprenant un questionnaire, un prélèvement de sang et d'urine et une neuroimagerie en tant que mesures de résultats primaires et secondaires. Il y aura un suivi et une surveillance plus fréquents après le début et le retrait des suppléments. Les données des mesures de résultats primaires et secondaires (à l'exception de l'évaluation radiologique) seront collectées avant l'essai comme référence, 2 semaines, 6 semaines, 3, 6, 9, 12 mois après le début de l'essai et 2 semaines, 6 semaines, 3 et 6 mois après la randomisation. Les enquêteurs examineront la faisabilité de la collecte de données sur les mesures de résultats primaires et secondaires dans une condition d'essai clinique. La quantité de données manquantes, la raison de ces données manquantes et les difficultés liées à la collecte de ces données seront évaluées.

Un essai ouvert est utilisé pour cette étude proposée car un placebo correspondant avec les mêmes propriétés, telles que le goût, l'odeur, la couleur, etc., que l'hydroxytyrosol (HT) pour maintenir la cécité n'est pas encore développé pour le moment. Par conséquent, une conception de retrait sera utilisée même si cela peut être une limitation de cette étude en raison de la facilité d'accès à l'hydroxytyrosol (HT) par les patients qui peuvent continuer à utiliser EVOO seuls après avoir été assignés au retrait, ce qui peut potentiellement affecter le résultat. Des informations sur tout écart par rapport au protocole d'étude sur cette question peuvent être recueillies auprès des patients par des questionnaires à la fin de l'étude pour guider l'analyse et l'interprétation des données.