Estudio Clínico de Hidroxitirosol (HT) en Enfermedades Mitocondriales

El aceite de oliva virgen extra (AOVE) con alto contenido de fenoles puede ser uno de los suplementos dietéticos potenciales para el tratamiento de la DM. Cada vez hay más evidencia que sugiere que el consumo diario de AOVE en las dietas mediterráneas tiene efectos beneficiosos para prevenir la neurodegeneración. Informes anteriores demostraron que los fenoles que incluyen oleuropeína, oleocantal, hidroxitirosol y tirosol que se encuentran en el AOVE tienen fuertes propiedades antioxidantes contra el estrés oxidativo en el tejido cerebral y un efecto protector sobre enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas mediante estudios in vitro y modelos animales. Además de la mejora del estrés oxidativo inducido por el arsénico mediante el tratamiento con oleuropeína o hidroxitirosol, el hidroxitirosol también mostró un efecto protector sobre las mitocondrias al restaurar las actividades enzimáticas mitocondriales en el cerebro de rata. El estudio in vitro también demostró el efecto estimulador del hidroxitirosol sobre la función mitocondrial, incluso en adipocitos 3T3-L1 de ratón y células endoteliales humanas. Un estudio clínico reciente mostró que el consumo de aceite de oliva podría aumentar la fluidez de la membrana mitocondrial y la actividad ATPasa en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, una enfermedad neurodegenerativa asociada con la disfunción mitocondrial.

Las enfermedades mitocondriales (EM) son el grupo más común de errores congénitos con una prevalencia mínima de 12,5 por 100 000 y 4,7 por 100 000 adultos y niños, respectivamente. Estas enfermedades son el resultado de una disfunción primaria de la cadena respiratoria mitocondrial (MRC), que en su mayoría es causada por defectos en el ADN tanto nuclear como mitocondrial. Son trastornos multisistémicos progresivos que pueden afectar muchas partes del cuerpo, incluidos el cerebro, los nervios, los músculos, los riñones, el corazón, el hígado, los ojos, los oídos o el páncreas, y algunos son devastadores o incluso potencialmente mortales. El desarrollo de tratamientos efectivos para los pacientes es una necesidad insatisfecha hasta el momento. Las estrategias de tratamiento y los ensayos clínicos efectivos son limitados, y las terapias son en su mayoría paliativas. El desarrollo de medicamentos y los ensayos clínicos para estas enfermedades son escasos en Hong Kong en comparación con otros países.

Los MD son extremadamente heterogéneos fenotípicamente y genéticamente, y la disfunción bioquímica y los mecanismos patogénicos son únicos en cada defecto molecular individual. Con el avance en la secuenciación de próxima generación, más de 300 genes mitocondriales están implicados en la causa de enfermedades humanas. Esta amplia heterogeneidad ha estado obstaculizando el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, como la terapia génica, que requiere una evaluación a largo plazo y una manipulación sustancial para mejorar la eficacia y reducir el riesgo de toxicidad. Por lo tanto, no es eficiente ni realista desarrollar una terapia única dirigida a un defecto molecular específico.

El futuro desarrollo farmacéutico para el tratamiento de las disfunciones mitocondriales se centrará en potenciar la función mitocondrial residual mediante la omisión no específica de los componentes defectuosos de MRC o la mejora de las consecuencias celulares aberrantes. Se demostró que los suplementos dietéticos tratan la MD debido a sus funciones como cofactores metabólicos para mejorar la producción de ATP mitocondrial, evitar los defectos del complejo mitocondrial y eliminar los metabolitos tóxicos. Sin embargo, existen pocos ensayos controlados aleatorios para evaluar la relación causa-efecto de estos suplementos dietéticos.

El presente estudio es un ensayo clínico de viabilidad para explorar el efecto longitudinal de recibir hidroxitirosol (HT) como suplementos dietéticos sobre los resultados primarios y secundarios (parámetros clínicos, bioquímicos y radiológicos y calidad de vida) y la tolerabilidad en pacientes con MD en Hong Kong. El objetivo de los investigadores es obtener datos relevantes para determinar el tamaño de la muestra y la duración del tratamiento para la siguiente fase del ensayo clínico sobre la eficacia del hidroxitirosol (HT). Otro objetivo de este estudio es evaluar la aplicabilidad de las medidas de resultado en el estudio actual para futuros ensayos clínicos sobre diferentes estrategias de tratamiento.

Este estudio piloto será un estudio longitudinal abierto. Se reclutarán doce sujetos, incluidos pacientes con MD con mutaciones confirmadas de ADN nuclear o mtDNA asociadas a MD, del Hospital Infantil de Hong Kong (HKCH). Los sujetos recibirán hidroxitirosol (HT) diariamente como suplementos dietéticos durante 12 meses. Después de eso, los pacientes serán asignados al azar en una proporción de 1:1 para continuar o dejar de recibir hidroxitirosol (HT) como suplemento dietético durante otros 6 meses.

Las dosis de hidroxitirosol (HT) se basan en ensayos clínicos anteriores en humanos y en el NOAEL. Se evaluará la voluntad de los participantes de permanecer en el ensayo en términos del porcentaje de participantes que completen todo el ensayo con el suplemento dietético de hidroxitirosol (HT). La tasa de retiro en diferentes períodos de estudio y las razones del retiro se estudiarán más a fondo.

Los sujetos visitarán el sitio del ensayo en diferentes puntos de tiempo después del inicio de los suplementos dietéticos para el seguimiento clínico, evaluación funcional que incluye cuestionario, muestreo de sangre y orina y neuroimagen como medidas de resultado primarias y secundarias. Habrá un seguimiento y control más frecuentes después del inicio y retiro de los suplementos. Los datos de las medidas de resultado primarias y secundarias (excepto la evaluación radiológica) se recopilarán antes del ensayo como referencia, 2 semanas, 6 semanas, 3, 6, 9, 12 meses después del comienzo del ensayo y 2 semanas, 6 semanas, 3 y 6 meses después de la aleatorización. Los investigadores examinarán la viabilidad de recopilar datos sobre las medidas de resultado primarias y secundarias en una condición de ensayo clínico. Se evaluará la cantidad de datos que faltan, el motivo de la falta y las dificultades en la recopilación de esos datos.

Se utiliza un ensayo abierto para este estudio propuesto porque aún no se ha desarrollado un placebo equivalente con las mismas propiedades, como sabor, olor, color, etc., que el hidroxitirosol (HT) para mantener la ceguera. Por lo tanto, se utilizará un diseño de retiro aunque esto puede ser una limitación de este estudio debido a la fácil accesibilidad del hidroxitirosol (HT) por parte de los pacientes que pueden continuar usando AOVE por su cuenta después de ser asignados para retiro, lo que puede afectar potencialmente el resultado. La información sobre cualquier desviación del protocolo del estudio sobre este tema se puede recopilar de los pacientes mediante cuestionarios al final del estudio para guiar el análisis y la interpretación de los datos.