Klinische studie van hydroxytyrosol (HT) bij mitochondriale ziekten

Extra vierge olijfolie met een hoog fenolengehalte (EVOO) kan een van de mogelijke voedingssupplementen zijn voor de behandeling van MD. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de dagelijkse consumptie van EVOO in mediterrane diëten gunstige effecten heeft op het voorkomen van neurodegeneratie. Eerdere rapporten hebben aangetoond dat fenolen, waaronder oleuropeïne, oleocanthal, hydroxytyrosol en tyrosol die in EVOO worden aangetroffen, sterke antioxiderende eigenschappen hebben tegen de oxidatieve stress in hersenweefsel en een beschermend effect hebben op zowel acute als chronische neurodegeneratieve ziekten door in vitro onderzoek en diermodellen. Naast verbetering van arseen-geïnduceerde oxidatieve stress door behandeling met oleuropeïne of hydroxytyrosol, vertoonde hydroxytyrosol ook een beschermend effect op mitochondriën door de mitochondriale enzymatische activiteiten in de hersenen van ratten te herstellen. In vitro onderzoek toonde ook het stimulerende effect aan van hydroxytyrosol op de mitochondriale functie, inclusief in 3T3-L1-adipocyten van muizen en menselijke endotheelcellen. Een recent gerapporteerde klinische studie toonde aan dat de consumptie van olijfolie de mitochondriale membraanfluïditeit en ATPase-activiteit zou kunnen verhogen bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose, een neurodegeneratieve ziekte geassocieerd met mitochondriale disfunctie.

Mitochondriale ziekten (MD's) zijn de meest voorkomende groep aangeboren afwijkingen met een minimale prevalentie van respectievelijk 12,5 per 100.000 en 4,7 per 100.000 volwassenen en kinderen. Deze ziekten zijn het gevolg van primaire disfunctie van de mitochondriale ademhalingsketen (MRC), die meestal wordt veroorzaakt door zowel nucleaire als mitochondriale DNA-defecten. Het zijn progressieve, multisysteemaandoeningen die vele delen van het lichaam kunnen aantasten, waaronder hersenen, zenuwen, spieren, nieren, hart, lever, ogen, oren of alvleesklier, en sommige zijn verwoestend of zelfs levensbedreigend. De ontwikkeling van effectieve behandelingen voor de patiënten is tot nu toe een onvervulde behoefte. Effectieve behandelingsstrategieën en klinische onderzoeken zijn beperkt en therapieën zijn meestal palliatief. Geneesmiddelenontwikkelingen en klinische proeven voor deze ziekten zijn schaars in Hong Kong in vergelijking met andere landen.

MD's zijn fenotypisch en genetisch extreem heterogeen, waarbij de biochemische disfunctie en pathogene mechanismen uniek zijn in elk individueel moleculair defect. Met de vooruitgang in sequencing van de volgende generatie zijn meer dan 300 mitochondriale genen betrokken bij het veroorzaken van ziekten bij de mens. Deze brede heterogeniteit belemmert de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën, zoals gentherapie, die langdurige evaluatie en substantiële manipulatie vereist om de werkzaamheid te verbeteren en het toxiciteitsrisico te verminderen. Het is daarom niet efficiënt en ook niet realistisch om een ​​unieke therapie te ontwikkelen die gericht is op een specifiek moleculair defect.

De toekomstige farmaceutische ontwikkeling voor de behandeling van mitochondriale disfuncties zal zich richten op het stimuleren van de resterende mitochondriale functie door het niet-specifiek omzeilen van de defecte componenten van MRC of het verbeteren van de afwijkende cellulaire gevolgen. Van voedingssupplementen is aangetoond dat ze MD behandelen vanwege hun rol als metabole cofactoren om de mitochondriale ATP-productie te verbeteren, mitochondriale complexe defecten te omzeilen en toxische metabolieten te verwijderen. Er zijn echter weinig gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om de oorzaak-gevolgrelatie van deze voedingssupplementen te beoordelen.

De huidige studie is een klinische haalbaarheidsstudie om het longitudinale effect te onderzoeken van het ontvangen van hydroxytyrosol (HT) als voedingssupplementen op primaire en secundaire uitkomsten (klinische, biochemische en radiologische parameters en kwaliteit van leven) en verdraagbaarheid bij MD-patiënten in Hong Kong. De onderzoekers streven ernaar relevante gegevens te verkrijgen om de steekproefomvang en behandelingsduur te bepalen voor de volgende fase van de klinische studie naar de werkzaamheid van hydroxytyrosol (HT). Een ander doel van deze studie is het evalueren van de toepasbaarheid van de uitkomstmaten in de huidige studie voor toekomstige klinische onderzoeken naar verschillende behandelstrategieën.

Deze pilootstudie zal een longitudinaal, open-label onderzoek zijn. Twaalf proefpersonen zullen worden aangeworven, waaronder MD-patiënten met bevestigde MD-geassocieerde nucleair DNA- of mtDNA-mutaties, uit het Hong Kong Children's Hospital (HKCH). Proefpersonen krijgen gedurende 12 maanden dagelijks hydroxytyrosol (HT) als voedingssupplementen. Daarna worden patiënten willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om hydroxytyrosol (HT) als hun voedingssupplementen gedurende nog eens 6 maanden te blijven gebruiken of ermee op te houden.

De dosering van hydroxytyrosol (HT) is gebaseerd op eerdere klinische onderzoeken bij mensen en de NOAEL. De bereidheid van de deelnemers om in de proef te blijven in termen van het percentage deelnemers dat de hele proef op hydroxytyrosol (HT) voedingssupplement voltooit, zal worden beoordeeld. Het terugtrekkingspercentage in verschillende studieperiodes en de redenen van terugtrekking zullen verder worden bestudeerd.

Proefpersonen zullen de proeflocatie op verschillende tijdstippen bezoeken na de start van voedingssupplementen voor klinische follow-up, functionele beoordeling inclusief vragenlijst, bloed- en urinemonsters en neuroimaging als primaire en secundaire uitkomstmaten. Er zal frequentere follow-up en monitoring zijn na het starten en stoppen van supplementen. Gegevens van primaire en secundaire uitkomstmaten (behalve radiologische evaluatie) zullen worden verzameld vóór de proef als baseline, 2 weken, 6 weken, 3, 6, 9, 12 maanden na aanvang van de proef en 2 weken, 6 weken, 3 en 6 maanden na randomisatie. De onderzoekers zullen de haalbaarheid onderzoeken van het verzamelen van gegevens over de primaire en secundaire uitkomstmaten in een klinische proefsituatie. De hoeveelheid ontbrekende gegevens, de reden voor het ontbreken en moeilijkheden bij het verzamelen van gegevens zullen worden geëvalueerd.

Voor deze voorgestelde studie wordt een open-label trial gebruikt omdat een bijpassende placebo met dezelfde eigenschappen, zoals smaak, geur, kleur, enz. als hydroxytyrosol (HT) om blindheid te voorkomen, op dit moment nog niet is ontwikkeld. Daarom zal een ontwenningsontwerp worden gebruikt, ook al kan dit een beperking van dit onderzoek zijn vanwege de gemakkelijke toegankelijkheid van hydroxytyrosol (HT) voor de patiënten die EVOO alleen kunnen blijven gebruiken nadat ze zijn toegewezen voor ontwenning, wat mogelijk van invloed kan zijn op de uitkomst. Informatie over elke afwijking van het onderzoeksprotocol op dit gebied kan aan het einde van het onderzoek bij de patiënten worden verzameld door middel van vragenlijsten om de gegevensanalyse en -interpretatie te begeleiden.