A hidroxitirozol (HT) klinikai vizsgálata mitokondriális betegségekben

A magas fenoltartalmú extraszűz olívaolaj (EVOO) az egyik lehetséges étrend-kiegészítő lehet az MD kezelésében. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az EVOO napi fogyasztása mediterrán étrendben jótékony hatással van a neurodegeneráció megelőzésére. Korábbi jelentések kimutatták, hogy az EVOO-ban található fenolok, köztük az oleuropein, az oleokanthal, a hidroxi-tirozol és a tirozol, erős antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek az agyszövet oxidatív stressze ellen, és in vitro vizsgálatok és állatmodellek alapján védő hatást fejtenek ki az akut és krónikus neurodegeneratív betegségekre egyaránt. Az arzén által kiváltott oxidatív stressz oleuropein- vagy hidroxitirozol-kezeléssel történő javítása mellett a hidroxi-tirozol védő hatást is mutatott a mitokondriumokra azáltal, hogy helyreállította a mitokondriális enzimaktivitásokat patkányagyban. Az in vitro vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a hidroxitirozol stimuláló hatást gyakorol a mitokondriális működésre, beleértve az egér 3T3-L1 zsírsejteket és a humán endothel sejteket. Egy nemrégiben közölt klinikai tanulmány kimutatta, hogy az olívaolaj fogyasztása növelheti a mitokondriális membránok áramlását és az ATPáz aktivitást a relapszusos-remittáló sclerosis multiplexben, egy mitokondriális diszfunkcióval összefüggő neurodegeneratív betegségben szenvedő betegeknél.

A mitokondriális betegségek (MD-k) a veleszületett rendellenességek leggyakoribb csoportja, minimális prevalenciával 12,5/100 000, illetve 4,7/100 000 felnőtt és gyermek. Ezeket a betegségeket a mitokondriális légzési lánc (MRC) elsődleges diszfunkciója okozza, amelyet többnyire nukleáris és mitokondriális DNS-hibák okoznak. Progresszív, többrendszerű rendellenességek, amelyek a test számos részét érinthetik, beleértve az agyat, az idegeket, az izmokat, a vesét, a szívet, a májat, a szemet, a füleket vagy a hasnyálmirigyet, és néhányuk pusztító vagy akár életveszélyes is. A betegek hatékony kezelésének kidolgozása eddig kielégítetlen igény. A hatékony kezelési stratégiák és klinikai vizsgálatok korlátozottak, és a terápiák többnyire palliatív jellegűek. Más országokhoz képest Hongkongban kevés a gyógyszerfejlesztés és a klinikai vizsgálatok ezekre a betegségekre.

Az MD-k fenotípusosan és genetikailag rendkívül heterogének, a biokémiai diszfunkció és a patogén mechanizmusok minden egyes molekuláris defektusban egyediek. A következő generációs szekvenálás előrehaladtával több mint 300 mitokondriális gén vesz részt emberi betegségek kialakulásában. Ez a széles körű heterogenitás gátolja az új terápiás stratégiák, például a génterápia kidolgozását, amely hosszú távú értékelést és jelentős manipulációt igényel a hatékonyság javítása és a toxicitási kockázat csökkentése érdekében. Ezért nem hatékony és nem is reális olyan egyedi terápia kidolgozása, amely egy adott molekuláris defektusra irányul.

A mitokondriális diszfunkciók kezelésére szolgáló jövőbeni gyógyszerfejlesztés a reziduális mitokondriális funkció fokozására fog összpontosítani az MRC hibás komponenseinek nem specifikus megkerülésével vagy az aberráns sejtes következmények javításával. Kimutatták, hogy az étrend-kiegészítők képesek kezelni az MD-t, mivel metabolikus kofaktorként szerepet játszanak a mitokondriális ATP-termelés javításában, a mitokondriális komplex hibák megkerülésében és a toxikus metabolitok eltávolításában. Azonban kevés randomizált, kontrollált vizsgálat létezik ezen étrend-kiegészítők ok-okozati összefüggésének felmérésére.

Ez a tanulmány egy megvalósíthatósági klinikai vizsgálat, amely a hidroxitirozol (HT) étrend-kiegészítőként történő kezelésének longitudinális hatását vizsgálja az elsődleges és másodlagos kimenetelekre (klinikai, biokémiai és radiológiai paraméterekre és életminőségre), valamint a hongkongi MD betegek tolerálhatóságára. A vizsgálók célja, hogy releváns adatokat szerezzenek a minta méretének és a kezelés időtartamának meghatározásához a hidroxi-tirozol (HT) hatékonyságával kapcsolatos klinikai vizsgálat következő szakaszában. A tanulmány másik célja annak értékelése, hogy a jelenlegi tanulmány kimenetelére vonatkozó mérőszámok alkalmazhatók-e a különböző kezelési stratégiákkal kapcsolatos jövőbeli klinikai vizsgálatok során.

Ez a kísérleti tanulmány longitudinális, nyílt elrendezésű tanulmány lesz. A Hongkongi Gyermekkórházból (HKCH) tizenkét alanyt vesznek fel, köztük olyan MD-betegeket, akiknek megerősített MD-vel kapcsolatos sejtmag-DNS- vagy mtDNS-mutációi vannak. Az alanyok naponta hidroxitirozolt (HT) kapnak étrend-kiegészítőként 12 hónapig. Ezt követően a betegeket véletlenszerűen, 1:1 arányban osztják be, hogy további 6 hónapig folytassák a hidroxitirozol (HT) étrend-kiegészítő kezelését, vagy abbahagyják.

A hidroxitirozol (HT) adagolása a múltbeli humán klinikai vizsgálatokon és a NOAEL-en alapul. Felmérik a résztvevők hajlandóságát a vizsgálatban való részvételre a hidroxitirozol (HT) étrend-kiegészítővel végzett teljes vizsgálatot befejező résztvevők százalékos arányában. A különböző tanulmányi időszakokban tapasztalható megvonási arányt és a kivonás okait tovább vizsgáljuk.

Az alanyok az étrend-kiegészítők megkezdése után különböző időpontokban látogatják meg a vizsgálati helyszínt klinikai nyomon követés, funkcionális értékelés, beleértve a kérdőívet, vér- és vizeletmintavétel, valamint neuroimaging elsődleges és másodlagos kimenetel mérése céljából. Gyakoribb lesz a nyomon követés és a monitorozás a kiegészítések megkezdése és visszavonása után. Az elsődleges és másodlagos kimenetel mérések adatait (kivéve a radiológiai értékelést) a vizsgálat előtt, mint kiindulási állapotot, 2 héttel, 6 héttel, 3, 6, 9, 12 hónappal a vizsgálat megkezdése után, valamint 2 hét, 6 hét, 3 és 6 hónappal a randomizálás után. A kutatók megvizsgálják az elsődleges és másodlagos kimenetelre vonatkozó adatok gyűjtésének megvalósíthatóságát klinikai vizsgálati körülmények között. A hiányzó adatok mennyiségét, a hiány okát és az adatgyűjtés nehézségeit értékeljük.

Ehhez a javasolt vizsgálathoz egy nyílt elrendezésű kísérletet használnak, mivel jelenleg még nem fejlesztették ki a vakság megőrzését szolgáló hidroxi-tiroszollal (HT) azonos tulajdonságokkal, például ízzel, illattal, színnel stb. rendelkező placebót. Ezért az elvonási tervet fogjuk alkalmazni, még akkor is, ha ez a vizsgálat korlátja lehet, mivel a hidroxitirozol (HT) könnyen hozzáférhető azon betegek számára, akik az elvonási kijelölést követően továbbra is önállóan használhatják az EVOO-t, ami potenciálisan hatással lehet. az eredmény. A vizsgálati protokolltól való bármilyen eltérésre vonatkozó információ a vizsgálat végén a betegektől kérdőívek segítségével gyűjthető az adatok elemzéséhez és értelmezéséhez.