Klinisk undersøgelse af hydroxytyrosol (HT) i mitokondrielle sygdomme

Ekstra jomfru olivenolie (EVOO) med højt phenolindhold kan være et af de potentielle kosttilskud til behandling af MD. Der er voksende beviser, der tyder på, at dagligt forbrug af EVOO i middelhavskost har gavnlige virkninger på at forhindre neurodegeneration. Tidligere rapporter har vist, at phenolics inklusive oleuropein, oleocanthal, hydroxytyrosol og tyrosol fundet i EVOO har stærke antioxidantegenskaber mod oxidativt stress i hjernevæv og beskyttende effekt på både akutte og kroniske neurodegenerative sygdomme ved in vitro undersøgelse og dyremodeller. Ud over forbedring af arseninduceret oxidativ stress ved behandling med oleuropein eller hydroxytyrosol, viste hydroxytyrosol også en beskyttende effekt på mitokondrier ved at genoprette mitokondrielle enzymatiske aktiviteter i rottehjerne. In vitro undersøgelse viste også den stimulerende effekt af hydroxytyrosol på mitokondriel funktion, herunder i muse 3T3-L1 adipocytter og humane endotelceller. En nylig rapporteret klinisk undersøgelse viste, at indtagelse af olivenolie kunne øge mitokondriel membranfluiditet og ATPase-aktivitet hos patienter med recidiverende-remitterende multipel sklerose, en neurodegenerativ sygdom forbundet med mitokondriel dysfunktion.

Mitokondrielle sygdomme (MD'er) er den hyppigste gruppe af medfødte fejl med en minimal prævalens på henholdsvis 12,5 pr. 100.000 og 4,7 pr. 100.000 voksne og børn. Disse sygdomme er et resultat af primær dysfunktion af mitokondriel respiratorisk kæde (MRC), som for det meste er forårsaget af både nukleare og mitokondrielle DNA-defekter. De er progressive, multisystem lidelser, der kan påvirke mange dele af kroppen, herunder hjerne, nerve, muskler, nyre, hjerte, lever, øjne, ører eller bugspytkirtel, og nogle er ødelæggende eller endda livstruende. Udvikling af effektive behandlinger til patienterne er et udækket behov indtil nu. Effektive behandlingsstrategier og kliniske forsøg er begrænsede, og terapier er for det meste palliative. Lægemiddeludvikling og kliniske forsøg for disse sygdomme er sjældne i Hong Kong sammenlignet med andre lande.

MD'er er ekstremt heterogene fænotypisk og genetisk, hvor den biokemiske dysfunktion og patogene mekanismer er unikke i hver enkelt molekylær defekt. Med fremskridt inden for næste generations sekventering er over 300 mitokondrielle gener impliceret i at forårsage menneskelige sygdomme. Denne brede heterogenitet har hindret udviklingen af ​​nye terapeutiske strategier såsom genterapi, som kræver langsigtet evaluering og væsentlig manipulation for at forbedre effektiviteten og reducere toksicitetsrisikoen. Det er derfor ikke effektivt eller realistisk at udvikle unik terapi, der er målrettet mod en specifik molekylær defekt.

Den fremtidige farmaceutiske udvikling til behandling af mitokondrielle dysfunktioner vil fokusere på at booste den resterende mitokondrielle funktion ved ikke-specifik omgåelse af de defekte komponenter i MRC eller forbedring af de afvigende cellulære konsekvenser. Kosttilskud blev påvist at behandle MD på grund af deres roller som metaboliske cofaktorer til at forbedre mitokondriel ATP-produktion, omgå mitokondriekompleksdefekter og fjerne toksiske metabolitter. Der er dog få randomiserede kontrollerede forsøg til at vurdere årsag-virkningsforholdet mellem disse kosttilskud.

Nærværende undersøgelse er et klinisk gennemførlighedsstudie for at undersøge den longitudinelle effekt af at modtage hydroxytyrosol (HT) som kosttilskud på primære og sekundære resultater (kliniske, biokemiske og radiologiske parametre og livskvalitet) og tolerabilitet hos MD-patienter i Hong Kong. Efterforskerne sigter mod at indhente relevante data for at bestemme prøvestørrelsen og behandlingsvarigheden for den næste fase af det kliniske forsøg med hydroxytyrosol (HT) effektivitet. Et andet formål med denne undersøgelse er at evaluere anvendeligheden af ​​resultatmålene i det aktuelle studie for fremtidige kliniske forsøg med forskellige behandlingsstrategier.

Denne pilotundersøgelse vil være en longitudinel, åben-label undersøgelse. Tolv forsøgspersoner vil blive rekrutteret, herunder MD-patienter med bekræftede MD-associerede nukleare DNA- eller mtDNA-mutationer, fra Hong Kong Children's Hospital (HKCH). Forsøgspersonerne vil modtage hydroxytyrosol (HT) dagligt som kosttilskud i 12 måneder. Derefter vil patienter blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til enten at fortsætte eller trække sig fra at modtage hydroxytyrosol (HT) som deres kosttilskud i yderligere 6 måneder.

Hydroxytyrosol (HT) dosering er baseret på tidligere kliniske forsøg med mennesker og NOAEL. Deltagernes villighed til at blive i forsøget med hensyn til procentdelen af ​​deltagere, der gennemfører hele forsøget med hydroxytyrosol (HT) kosttilskud, vil blive vurderet. Tilbagetrækningsprocenten i forskellige studieperioder og årsagerne til tilbagetrækningen vil blive undersøgt yderligere.

Forsøgspersoner vil besøge forsøgsstedet på forskellige tidspunkter efter påbegyndelse af kosttilskud til klinisk opfølgning, funktionel vurdering, herunder spørgeskema, blod- og urinprøvetagning og neuroimaging som primære og sekundære resultatmål. Der vil være hyppigere opfølgning og monitorering efter påbegyndelse og seponering af kosttilskud. Data for primære og sekundære resultatmål (undtagen radiologisk evaluering) vil blive indsamlet før forsøget som baseline, 2 uger, 6 uger, 3, 6, 9, 12 måneder efter påbegyndelsen af ​​forsøget og 2 uger, 6 uger, 3 og 6 måneder efter randomisering. Efterforskerne vil undersøge muligheden for at indsamle data om de primære og sekundære resultatmål i en klinisk forsøgstilstand. Mængden af ​​manglende data, årsagen til de manglende data og vanskeligheder med disse dataindsamlinger vil blive evalueret.

Et åbent forsøg er brugt til denne foreslåede undersøgelse, fordi en matchende placebo med de samme egenskaber, såsom smag, lugt, farve osv., som hydroxytyrosol (HT) for at holde blindhed endnu ikke er udviklet på nuværende tidspunkt. Derfor vil et abstinensdesign blive brugt, selvom dette kan være en begrænsning af denne undersøgelse på grund af den lette tilgængelighed af hydroxytyrosol (HT) for de patienter, som kan fortsætte med at bruge EVOO på egen hånd efter at være blevet tildelt abstinenser, hvilket potentielt kan påvirke resultatet. Oplysninger om enhver afvigelse fra undersøgelsesprotokollen om dette spørgsmål kan indsamles fra patienterne ved hjælp af spørgeskemaer i slutningen af ​​undersøgelsen for at guide dataanalysen og fortolkningen.