ミトコンドリア病におけるヒドロキシチロソール（HT）の臨床研究

高フェノール含有エキストラバージン オリーブ オイル (EVOO) は、MD の治療のための潜在的な栄養補助食品の 1 つです。 地中海食でのEVOOの毎日の摂取が神経変性の予防に有益な効果があることを示唆する証拠が増えています. 以前の報告では、EVOOに含まれるオレウロペイン、オレオカンタール、ヒドロキシチロソール、チロソールなどのフェノール類が、脳組織の酸化ストレスに対して強力な抗酸化特性を持ち、 in vitro 研究と動物モデルによる急性および慢性神経変性疾患の両方に対する保護効果があることが示されました。 オレウロペインまたはヒドロキシチロソール処理によるヒ素誘発酸化ストレスの改善に加えて、ヒドロキシチロソールは、ラット脳のミトコンドリア酵素活性を回復させることにより、ミトコンドリアに対する保護効果も示しました。 in vitro 研究では、マウス 3T3-L1 脂肪細胞およびヒト内皮細胞を含むミトコンドリア機能に対するヒドロキシチロソールの刺激効果も実証されました。 最近報告された臨床研究では、ミトコンドリア機能障害に関連する神経変性疾患である再発寛解型多発性硬化症の患者において、オリーブオイルの摂取がミトコンドリア膜の流動性と ATPase 活性を増加させる可能性があることが示されました。

ミトコンドリア病 (MD) は先天性エラーの最も一般的なグループであり、有病率は成人 10 万人あたり 12.5 人、子供 10 万人あたり 4.7 人です。 これらの疾患は、ミトコンドリア呼吸鎖 (MRC) の一次機能不全に起因します。これは、主に核およびミトコンドリア DNA 欠陥の両方によって引き起こされます。 それらは、脳、神経、筋肉、腎臓、心臓、肝臓、目、耳、または膵臓を含む体の多くの部分に影響を与える可能性がある進行性の多臓器障害であり、壊滅的なものや生命を脅かすものさえあります. 患者にとって効果的な治療法の開発は、これまで満たされていないニーズです。 効果的な治療戦略と臨床試験は限られており、治療法はほとんど緩和的です。 他の国と比較すると、香港ではこれらの疾患の医薬品開発と臨床試験がほとんど行われていません。

MD は、表現型および遺伝学的に非常に不均一であり、生化学的機能不全および病原性メカニズムは、個々の分子欠陥ごとに固有です。 次世代シーケンシングの進歩により、300 を超えるミトコンドリア遺伝子がヒト疾患の原因と関係していることが明らかになりました。 この広い不均一性は、遺伝子治療などの新しい治療戦略の開発を妨げてきました。これには、有効性を改善し、毒性リスクを軽減するための長期的な評価と実質的な操作が必要です。 したがって、特定の分子欠陥を標的とする独自の治療法を開発することは、効率的でも現実的でもありません。

ミトコンドリア機能不全を治療するための将来の医薬品開発は、MRCの欠陥のある構成要素を非特異的にバイパスするか、異常な細胞結果を改善することにより、残りのミトコンドリア機能を高めることに焦点を当てます。 栄養補助食品は、ミトコンドリアの ATP 産生を改善し、ミトコンドリアの複合体の欠陥を回避し、有毒な代謝産物を除去する代謝補因子としての役割により、MD を治療することが実証されました。 ただし、これらの栄養補助食品の因果関係を評価するランダム化比較試験はほとんどありません。

本研究は、香港の MD 患者の一次および二次転帰 (臨床、生化学的および放射線学的パラメーターと生活の質) および忍容性に対する栄養補助食品としてヒドロキシチロソール (HT) を摂取することの縦断的効果を調査するための実現可能性臨床試験です。 研究者は、ヒドロキシチロソール (HT) の有効性に関する臨床試験の次のフェーズのサンプル サイズと治療期間を決定するための関連データを取得することを目指しています。 この研究のもう1つの目的は、さまざまな治療戦略に関する将来の臨床試験のために、現在の研究における結果測定の適用可能性を評価することです。

このパイロット研究は、縦断的な非盲検研究になります。 香港小児病院 (HKCH) から、MD 関連の核 DNA または mtDNA 変異が確認された MD 患者を含む 12 人の被験者が募集されます。 被験者は、12か月間、栄養補助食品として毎日ヒドロキシチロソール（HT）を受け取ります。 その後、患者は 1:1 の比率で無作為に割り当てられ、さらに 6 か月間、栄養補助食品としてヒドロキシチロソール (HT) の摂取を継続するか中止します。

ヒドロキシチロソール (HT) の投与量は、過去のヒトでの臨床試験と NOAEL に基づいています。 ヒドロキシチロソール（HT）栄養補助食品の試験全体を完了する参加者の割合に関して、参加者が試験にとどまる意欲を評価します。 異なる研究期間における離脱率と離脱の理由は、さらに研究されます。

被験者は、栄養補助食品の開始後のさまざまな時点で、臨床フォローアップ、アンケートを含む機能評価、血液と尿のサンプリング、および一次および二次結果測定としての神経画像検査のために、さまざまな時点で試験サイトを訪れます。 サプリメントの開始と中止後は、より頻繁なフォローアップとモニタリングが行われます. 一次および二次結果測定値（放射線評価を除く）のデータは、試験前にベースラインとして収集され、試験開始から2週間、6週間、3、6、9、12か月後、および2週間、6週間、3および無作為化から 6 か月後。 治験責任医師は、臨床試験条件における一次および二次結果測定に関するデータ収集の実現可能性を検討します。 欠落データの量、欠落の理由、およびそれらのデータ収集の難しさが評価されます。

この提案された研究では、失明を維持するためのヒドロキシチロソール (HT) と同じ特性 (味、匂い、色など) を持つ一致するプラセボがまだ開発されていないため、非盲検試験が使用されます。 したがって、撤退に割り当てられた後も自分でEVOOを使用し続けることができる患者がヒドロキシチロソール（HT）に簡単にアクセスできるため、これがこの研究の制限になる可能性があるにもかかわらず、撤退デザインが使用されます。結果。 この問題に関する研究プロトコルからの逸脱に関する情報は、データ分析と解釈を導くために、研究の最後にアンケートによって患者から収集できます。