Klinische Studie von Hydroxytyrosol (HT) bei mitochondrialen Erkrankungen

Natives Olivenöl extra mit hohem Phenolgehalt (EVOO) kann eines der potenziellen Nahrungsergänzungsmittel für die Behandlung von MD sein. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass der tägliche Verzehr von EVOO in mediterranen Diäten positive Auswirkungen auf die Vorbeugung von Neurodegeneration hat. Frühere Berichte zeigten in In-vitro-Studien und Tiermodellen, dass in EVOO enthaltene Phenole wie Oleuropein, Oleocanthal, Hydroxytyrosol und Tyrosol starke antioxidative Eigenschaften gegen oxidativen Stress im Gehirngewebe und eine schützende Wirkung auf akute und chronische neurodegenerative Erkrankungen haben. Neben der Verbesserung des Arsen-induzierten oxidativen Stresses durch die Behandlung mit Oleuropein oder Hydroxytyrosol zeigte Hydroxytyrosol auch eine schützende Wirkung auf die Mitochondrien, indem es die enzymatischen Aktivitäten der Mitochondrien im Rattengehirn wiederherstellte. In-vitro-Studien zeigten auch die stimulierende Wirkung von Hydroxytyrosol auf die Mitochondrienfunktion, einschließlich in Maus-3T3-L1-Adipozyten und menschlichen Endothelzellen. Eine kürzlich veröffentlichte klinische Studie zeigte, dass der Verzehr von Olivenöl die Fluidität der Mitochondrienmembran und die ATPase-Aktivität bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose, einer neurodegenerativen Erkrankung, die mit einer mitochondrialen Dysfunktion einhergeht, erhöhen kann.

Mitochondriale Erkrankungen (MDs) sind die häufigste Gruppe angeborener Fehler mit einer minimalen Prävalenz von 12,5 pro 100.000 bzw. 4,7 pro 100.000 Erwachsene bzw. Kinder. Diese Krankheiten resultieren aus einer primären Dysfunktion der mitochondrialen Atmungskette (MRC), die hauptsächlich durch nukleäre und mitochondriale DNA-Defekte verursacht wird. Sie sind fortschreitende Multisystemerkrankungen, die viele Teile des Körpers betreffen können, darunter Gehirn, Nerven, Muskeln, Nieren, Herz, Leber, Augen, Ohren oder Bauchspeicheldrüse, und einige sind verheerend oder sogar lebensbedrohlich. Die Entwicklung wirksamer Behandlungen für die Patienten ist bisher ein unerfüllter Bedarf. Wirksame Behandlungsstrategien und klinische Studien sind begrenzt, und die Therapien sind meist palliativ. Arzneimittelentwicklungen und klinische Studien für diese Krankheiten sind in Hongkong im Vergleich zu anderen Ländern rar.

MDs sind phänotypisch und genetisch äußerst heterogen, wobei die biochemische Dysfunktion und die pathogenen Mechanismen in jedem einzelnen molekularen Defekt einzigartig sind. Mit dem Fortschritt in der Next-Generation-Sequenzierung werden über 300 mitochondriale Gene mit der Verursachung menschlicher Krankheiten in Verbindung gebracht. Diese große Heterogenität hat die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien, wie der Gentherapie, behindert, die eine Langzeitbewertung und erhebliche Manipulation erfordert, um die Wirksamkeit zu verbessern und das Toxizitätsrisiko zu verringern. Es ist daher weder effizient noch realistisch, eine einzigartige Therapie zu entwickeln, die auf einen spezifischen molekularen Defekt abzielt.

Die zukünftige pharmazeutische Entwicklung zur Behandlung von mitochondrialen Dysfunktionen wird sich darauf konzentrieren, die verbleibende mitochondriale Funktion zu verstärken, indem die defekten Komponenten von MRC unspezifisch umgangen oder die abweichenden zellulären Folgen verbessert werden. Es wurde gezeigt, dass Nahrungsergänzungsmittel aufgrund ihrer Rolle als metabolische Cofaktoren zur Verbesserung der mitochondrialen ATP-Produktion, zur Umgehung von mitochondrialen Komplexdefekten und zur Entfernung toxischer Metaboliten MD behandeln. Es gibt jedoch nur wenige randomisierte kontrollierte Studien, um die Ursache-Wirkungs-Beziehung dieser Nahrungsergänzungsmittel zu beurteilen.

Die vorliegende Studie ist eine klinische Machbarkeitsstudie zur Untersuchung der Längsschnittwirkung der Einnahme von Hydroxytyrosol (HT) als Nahrungsergänzungsmittel auf primäre und sekundäre Ergebnisse (klinische, biochemische und radiologische Parameter und Lebensqualität) und Verträglichkeit bei MD-Patienten in Hongkong. Die Forscher zielen darauf ab, relevante Daten zu erhalten, um die Stichprobengröße und Behandlungsdauer für die nächste Phase der klinischen Studie zur Wirksamkeit von Hydroxytyrosol (HT) zu bestimmen. Ein weiteres Ziel dieser Studie ist es, die Anwendbarkeit der Ergebnismessungen in der aktuellen Studie für zukünftige klinische Studien zu verschiedenen Behandlungsstrategien zu bewerten.

Diese Pilotstudie wird eine Open-Label-Längsschnittstudie sein. Zwölf Probanden werden aus dem Hong Kong Children's Hospital (HKCH) rekrutiert, darunter MD-Patienten mit bestätigten MD-assoziierten nuklearen DNA- oder mtDNA-Mutationen. Die Probanden erhalten 12 Monate lang täglich Hydroxytyrosol (HT) als Nahrungsergänzungsmittel. Danach werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 ausgewählt, ob sie die Einnahme von Hydroxytyrosol (HT) als Nahrungsergänzungsmittel für weitere 6 Monate entweder fortsetzen oder abbrechen.

Die Dosierung von Hydroxytyrosol (HT) basiert auf früheren klinischen Studien am Menschen und dem NOAEL. Die Bereitschaft der Teilnehmer, an der Studie teilzunehmen, wird anhand des Prozentsatzes der Teilnehmer bewertet, die die gesamte Studie mit Hydroxytyrosol (HT)-Nahrungsergänzungsmitteln abschließen. Die Abbruchquote in verschiedenen Studienabschnitten und die Abbruchgründe werden weiter untersucht.

Die Probanden besuchen das Studienzentrum zu verschiedenen Zeitpunkten nach Beginn der Nahrungsergänzungsmittel zur klinischen Nachsorge, Funktionsbewertung einschließlich Fragebogen, Blut- und Urinproben und Neuroimaging als primäre und sekundäre Ergebnismessung. Nach Beginn und Absetzen von Nahrungsergänzungsmitteln wird es häufigere Nachuntersuchungen und Überwachungen geben. Daten zu primären und sekundären Ergebnismessungen (mit Ausnahme der radiologischen Bewertung) werden vor der Studie als Basislinie, 2 Wochen, 6 Wochen, 3, 6, 9, 12 Monate nach Beginn der Studie und 2 Wochen, 6 Wochen, 3 und gesammelt 6 Monate nach Randomisierung. Die Ermittler prüfen die Machbarkeit der Erhebung von Daten zu den primären und sekundären Ergebnismessungen in einer klinischen Studie. Die Menge der fehlenden Daten, der Grund für das Fehlen und die Schwierigkeiten bei der Datenerhebung werden bewertet.

Für diese vorgeschlagene Studie wird eine Open-Label-Studie verwendet, da derzeit noch kein passendes Placebo mit denselben Eigenschaften wie Geschmack, Geruch, Farbe usw. wie Hydroxytyrosol (HT) entwickelt wird, um Blindheit zu verhindern. Daher wird ein Entzugsdesign verwendet, obwohl dies aufgrund der leichten Zugänglichkeit von Hydroxytyrosol (HT) für die Patienten, die EVOO nach der Zuweisung zum Entzug weiter alleine anwenden können, eine Einschränkung dieser Studie sein kann, was möglicherweise Auswirkungen haben kann das Ergebnis. Informationen zu etwaigen Abweichungen vom Studienprotokoll zu diesem Thema können von den Patienten durch Fragebögen am Ende der Studie gesammelt werden, um die Datenanalyse und -interpretation zu leiten.