Estudo Clínico do Hidroxitirosol (HT) em Doenças Mitocondriais

O azeite de oliva extravirgem (EVOO) com alto teor de fenólicos pode ser um dos potenciais suplementos dietéticos para o tratamento da DM. Há evidências crescentes que sugerem que o consumo diário de EVOO em dietas mediterrâneas tem efeitos benéficos na prevenção da neurodegeneração. Relatórios anteriores demonstraram que fenólicos, incluindo oleuropeína, oleocantal, hidroxitirosol e tirosol encontrados no EVOO, têm fortes propriedades antioxidantes contra o estresse oxidativo no tecido cerebral e efeito protetor em doenças neurodegenerativas agudas e crônicas por estudo in vitro e modelos animais. Além da melhora do estresse oxidativo induzido por arsênico pelo tratamento com oleuropeína ou hidroxitirosol, o hidroxitirosol também mostrou um efeito protetor nas mitocôndrias ao restaurar as atividades enzimáticas mitocondriais no cérebro de ratos. O estudo in vitro também demonstrou o efeito estimulador do hidroxitirosol na função mitocondrial, incluindo em adipócitos 3T3-L1 de camundongos e células endoteliais humanas. Um recente estudo clínico relatado mostrou que o consumo de azeite pode aumentar a fluidez da membrana mitocondrial e a atividade da ATPase em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente, uma doença neurodegenerativa associada à disfunção mitocondrial.

As doenças mitocondriais (DMs) são o grupo mais comum de erros inatos com uma prevalência mínima de 12,5 por 100.000 e 4,7 por 100.000 adultos e crianças, respectivamente. Essas doenças são resultado da disfunção primária da cadeia respiratória mitocondrial (MRC), que é causada principalmente por defeitos no DNA nuclear e mitocondrial. São distúrbios multissistêmicos progressivos que podem afetar muitas partes do corpo, incluindo cérebro, nervos, músculos, rins, coração, fígado, olhos, ouvidos ou pâncreas, e alguns são devastadores ou até fatais. O desenvolvimento de tratamentos eficazes para os pacientes é uma necessidade não atendida até agora. Estratégias de tratamento eficazes e ensaios clínicos são limitados e as terapias são principalmente paliativas. Desenvolvimentos de medicamentos e ensaios clínicos para essas doenças são escassos em Hong Kong quando comparados com outros países.

Os DMs são fenotipicamente e geneticamente extremamente heterogêneos, sendo a disfunção bioquímica e os mecanismos patogênicos únicos em cada defeito molecular individual. Com o avanço no sequenciamento de próxima geração, mais de 300 genes mitocondriais estão implicados em causar doenças humanas. Essa ampla heterogeneidade tem dificultado o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, como a terapia gênica, que requer avaliação de longo prazo e manipulação substancial para melhorar a eficácia e reduzir o risco de toxicidade. Portanto, não é eficiente nem realista desenvolver uma terapia única visando um defeito molecular específico.

O futuro desenvolvimento farmacêutico para o tratamento de disfunções mitocondriais se concentrará em aumentar a função mitocondrial residual, contornando não especificamente os componentes defeituosos do MRC ou melhorando as consequências celulares aberrantes. Foi demonstrado que os suplementos dietéticos tratam a DM devido ao seu papel como cofatores metabólicos para melhorar a produção de ATP mitocondrial, contornar defeitos do complexo mitocondrial e remover metabólitos tóxicos. No entanto, existem poucos ensaios clínicos randomizados para avaliar a relação causa-efeito desses suplementos dietéticos.

O presente estudo é um ensaio clínico de viabilidade para explorar o efeito longitudinal de receber hidroxitirosol (HT) como suplementos dietéticos em resultados primários e secundários (parâmetros clínicos, bioquímicos e radiológicos e qualidade de vida) e tolerabilidade em pacientes com DM em Hong Kong. Os investigadores pretendem obter dados relevantes para determinar o tamanho da amostra e a duração do tratamento para a próxima fase do ensaio clínico sobre a eficácia do hidroxitirosol (HT). Outro objetivo deste estudo é avaliar a aplicabilidade das medidas de resultado no estudo atual para futuros ensaios clínicos em diferentes estratégias de tratamento.

Este estudo piloto será um estudo longitudinal aberto. Doze indivíduos serão recrutados, incluindo pacientes com MD com DNA nuclear associado à DM confirmada ou mutações no mtDNA, do Hospital Infantil de Hong Kong (HKCH). Os indivíduos receberão hidroxitirosol (HT) diariamente como suplementos dietéticos por 12 meses. Depois disso, os pacientes serão designados aleatoriamente na proporção de 1:1 para continuar ou deixar de receber hidroxitirosol (HT) como suplemento dietético por mais 6 meses.

A dosagem de hidroxitirosol (HT) é baseada em ensaios clínicos anteriores em humanos e no NOAEL. Será avaliada a vontade dos participantes de permanecer no ensaio em termos da percentagem de participantes que concluíram todo o ensaio com o suplemento dietético de hidroxitirosol (HT). A taxa de abstinência em diferentes períodos de estudo e os motivos da desistência serão estudados posteriormente.

Os participantes visitarão o local do estudo em diferentes momentos após o início dos suplementos dietéticos para acompanhamento clínico, avaliação funcional incluindo questionário, amostragem de sangue e urina e neuroimagem como medidas de resultados primários e secundários. Haverá acompanhamento e monitoramento mais frequentes após o início e a retirada dos suplementos. Dados de medidas de resultados primários e secundários (exceto avaliação radiológica) serão coletados antes do estudo como linha de base, 2 semanas, 6 semanas, 3, 6, 9, 12 meses após o início do estudo e 2 semanas, 6 semanas, 3 e 6 meses após a randomização. Os investigadores examinarão a viabilidade de coletar dados sobre as medidas de resultados primários e secundários em uma condição de ensaio clínico. A quantidade de dados faltantes, o motivo da falta e as dificuldades na coleta desses dados serão avaliados.

Um estudo aberto é usado para este estudo proposto porque um placebo correspondente com as mesmas propriedades, como sabor, cheiro, cor, etc, como hidroxitirosol (HT) para manter a cegueira ainda não foi desenvolvido neste momento. Portanto, um projeto de retirada será usado, embora isso possa ser uma limitação deste estudo devido à fácil acessibilidade do hidroxitirosol (HT) pelos pacientes que podem continuar a usar EVOO por conta própria após serem designados para retirada, o que pode afetar potencialmente o resultado. Informações sobre qualquer desvio do protocolo do estudo nesta questão podem ser coletadas dos pacientes por meio de questionários no final do estudo para orientar a análise e interpretação dos dados.