Badanie kliniczne hydroksytyrozolu (HT) w chorobach mitochondrialnych

Bogata w fenole oliwa z oliwek extra-virgin (EVOO) może być jednym z potencjalnych suplementów diety w leczeniu MD. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że codzienne spożywanie EVOO w diecie śródziemnomorskiej ma korzystny wpływ na zapobieganie neurodegeneracji. W badaniach in vitro i na modelach zwierzęcych wykazano, że fenole, w tym oleuropeina, oleokantal, hydroksytyrozol i tyrozol, występujące w EVOO, mają silne właściwości przeciwutleniające przeciwko stresowi oksydacyjnemu w tkance mózgowej i działają ochronnie na ostre i przewlekłe choroby neurodegeneracyjne. Oprócz poprawy stresu oksydacyjnego wywołanego arsenem przez leczenie oleuropeiną lub hydroksytyrozolem, hydroksytyrozol wykazywał również działanie ochronne na mitochondria poprzez przywrócenie aktywności enzymatycznej mitochondriów w mózgu szczura. Badanie in vitro wykazało również stymulujący wpływ hydroksytyrozolu na czynność mitochondriów, w tym na mysie adipocyty 3T3-L1 i ludzkie komórki śródbłonka. Niedawno opublikowane badanie kliniczne wykazało, że spożywanie oliwy z oliwek może zwiększyć płynność błony mitochondrialnej i aktywność ATPazy u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, chorobą neurodegeneracyjną związaną z dysfunkcją mitochondriów.

Choroby mitochondrialne (MD) są najczęstszą grupą wad wrodzonych z minimalną częstością odpowiednio 12,5 na 100 000 i 4,7 na 100 000 dorosłych i dzieci. Choroby te wynikają z pierwotnej dysfunkcji mitochondrialnego łańcucha oddechowego (MRC), która jest spowodowana głównie defektami zarówno jądrowego, jak i mitochondrialnego DNA. Są to postępujące, wieloukładowe zaburzenia, które mogą wpływać na wiele części ciała, w tym mózg, nerwy, mięśnie, nerki, serce, wątrobę, oczy, uszy lub trzustkę, a niektóre są wyniszczające lub nawet zagrażają życiu. Opracowanie skutecznych terapii dla pacjentów jest do tej pory niezaspokojoną potrzebą. Skuteczne strategie leczenia i badania kliniczne są ograniczone, a terapie są w większości paliatywne. Rozwój leków i badania kliniczne dotyczące tych chorób są rzadkością w Hongkongu w porównaniu z innymi krajami.

MD są niezwykle heterogeniczne fenotypowo i genetycznie, a dysfunkcja biochemiczna i mechanizmy patogenne są unikalne dla każdego indywidualnego defektu molekularnego. Wraz z postępem w sekwencjonowaniu nowej generacji ponad 300 genów mitochondrialnych bierze udział w wywoływaniu chorób u ludzi. Ta szeroka heterogeniczność utrudnia rozwój nowych strategii terapeutycznych, takich jak terapia genowa, która wymaga długoterminowej oceny i znacznych manipulacji w celu poprawy skuteczności i zmniejszenia ryzyka toksyczności. Dlatego opracowanie unikalnej terapii ukierunkowanej na konkretny defekt molekularny nie jest ani efektywne, ani realistyczne.

Przyszły rozwój farmaceutyczny do leczenia dysfunkcji mitochondriów będzie koncentrował się na wzmocnieniu resztkowej funkcji mitochondriów poprzez niespecyficzne omijanie wadliwych składników MRC lub poprawę nieprawidłowych konsekwencji komórkowych. Wykazano, że suplementy diety leczą MD ze względu na ich rolę jako kofaktorów metabolicznych w celu poprawy produkcji ATP w mitochondriach, ominięcia defektów złożonych mitochondriów i usunięcia toksycznych metabolitów. Istnieje jednak niewiele badań z randomizacją oceniających związek przyczynowo-skutkowy tych suplementów diety.

Niniejsze badanie jest badaniem klinicznym wykonalności mającym na celu zbadanie długoterminowego wpływu otrzymywania hydroksytyrozolu (HT) jako suplementów diety na pierwotne i wtórne wyniki (parametry kliniczne, biochemiczne i radiologiczne oraz jakość życia) oraz tolerancję u pacjentów z MD w Hongkongu. Badacze dążą do uzyskania odpowiednich danych w celu określenia wielkości próby i czasu trwania leczenia w następnej fazie badania klinicznego dotyczącego skuteczności hydroksytyrozolu (HT). Innym celem tego badania jest ocena przydatności miar wyników w bieżącym badaniu dla przyszłych badań klinicznych nad różnymi strategiami leczenia.

To badanie pilotażowe będzie badaniem podłużnym, otwartym. Zwerbowanych zostanie dwunastu pacjentów, w tym pacjenci z MD z potwierdzonymi mutacjami jądrowego DNA lub mtDNA związanymi z MD ze Szpitala Dziecięcego w Hongkongu (HKCH). Pacjenci będą codziennie otrzymywać hydroksytyrozol (HT) jako suplementy diety przez 12 miesięcy. Następnie pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do kontynuacji lub rezygnacji z przyjmowania hydroksytyrozolu (HT) jako suplementu diety przez kolejne 6 miesięcy.

Dawkowanie hydroksytyrozolu (HT) opiera się na wcześniejszych badaniach klinicznych na ludziach i NOAEL. Oceniona zostanie gotowość uczestników do pozostania w badaniu pod względem odsetka uczestników, którzy ukończyli całe badanie na suplemencie diety hydroksytyrozolu (HT). Wskaźnik wycofania w różnych okresach badania i przyczyny wycofania będą dalej badane.

Uczestnicy odwiedzą miejsce badania w różnych punktach czasowych po rozpoczęciu przyjmowania suplementów diety w celu obserwacji klinicznej, oceny funkcjonalnej, w tym kwestionariusza, pobierania próbek krwi i moczu oraz neuroobrazowania jako głównych i drugorzędowych wskaźników wyniku. Częstsze będą obserwacje i monitorowanie po rozpoczęciu i odstawieniu suplementów. Dane dotyczące pierwotnych i drugorzędowych wskaźników wyników (z wyjątkiem oceny radiologicznej) zostaną zebrane przed badaniem jako punkt odniesienia, 2 tygodnie, 6 tygodni, 3, 6, 9, 12 miesięcy po rozpoczęciu badania oraz 2 tygodnie, 6 tygodni, 3 i 6 miesięcy po randomizacji. Badacze zbadają wykonalność zebrania danych na temat podstawowych i drugorzędowych wskaźników wyników w warunkach badania klinicznego. Oceniona zostanie ilość brakujących danych, przyczyna ich braku oraz trudności w zebraniu tych danych.

W tym proponowanym badaniu wykorzystano otwarte badanie, ponieważ pasujące placebo o takich samych właściwościach, jak smak, zapach, kolor itp., jak hydroksytyrozol (HT) utrzymujące ślepotę, nie zostało jeszcze opracowane w tej chwili. Dlatego zastosowany zostanie schemat wycofania, chociaż może to stanowić ograniczenie tego badania ze względu na łatwą dostępność hydroksytyrozolu (HT) przez pacjentów, którzy mogą nadal samodzielnie stosować EVOO po zakwalifikowaniu do wycofania, co może potencjalnie wpływać na Wynik. Informacje o wszelkich odchyleniach od protokołu badania w tej kwestii można zebrać od pacjentów za pomocą kwestionariuszy na końcu badania, aby pokierować analizą i interpretacją danych.