Клиническое исследование гидрокситирозола (ГТ) при митохондриальных заболеваниях

Оливковое масло первого отжима (EVOO) с высоким содержанием фенолов может быть одной из потенциальных пищевых добавок для лечения МД. Появляется все больше доказательств того, что ежедневное потребление EVOO при средиземноморской диете благотворно влияет на предотвращение нейродегенерации. Предыдущие отчеты показали, что фенолы, включая олеуропеин, олеокантал, гидрокситирозол и тирозол, обнаруженные в EVOO, обладают сильными антиоксидантными свойствами против окислительного стресса в тканях головного мозга и защитным действием как при острых, так и при хронических нейродегенеративных заболеваниях в исследованиях in vitro и на животных моделях. В дополнение к улучшению окислительного стресса, вызванного мышьяком, при лечении олеуропеином или гидрокситирозолом, гидрокситирозол также проявлял защитное действие на митохондрии, восстанавливая активность митохондриальных ферментов в мозге крыс. Исследования in vitro также продемонстрировали стимулирующий эффект гидрокситирозола на функцию митохондрий, в том числе в адипоцитах мыши 3T3-L1 и эндотелиальных клетках человека. Недавнее клиническое исследование показало, что потребление оливкового масла может увеличить текучесть митохондриальной мембраны и активность АТФазы у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, нейродегенеративным заболеванием, связанным с митохондриальной дисфункцией.

Митохондриальные заболевания (МЗ) представляют собой наиболее распространенную группу врожденных аномалий с минимальной распространенностью 12,5 на 100 000 и 4,7 на 100 000 взрослых и детей соответственно. Эти заболевания возникают в результате первичной дисфункции митохондриальной дыхательной цепи (МДЦ), которая чаще всего вызывается дефектами как ядерной, так и митохондриальной ДНК. Это прогрессирующие мультисистемные заболевания, которые могут поражать многие части тела, включая мозг, нервы, мышцы, почки, сердце, печень, глаза, уши или поджелудочную железу, а некоторые из них разрушительны или даже опасны для жизни. Разработка эффективных методов лечения пациентов является неудовлетворенной потребностью до сих пор. Эффективные стратегии лечения и клинические испытания ограничены, а методы лечения в основном паллиативные. По сравнению с другими странами в Гонконге мало разработок лекарств и клинических испытаний для этих заболеваний.

МД чрезвычайно гетерогенны фенотипически и генетически, при этом биохимическая дисфункция и патогенетические механизмы уникальны для каждого отдельного молекулярного дефекта. Благодаря прогрессу в секвенировании нового поколения более 300 митохондриальных генов могут вызывать болезни человека. Эта широкая гетерогенность препятствует разработке новых терапевтических стратегий, таких как генная терапия, которая требует долгосрочной оценки и существенных манипуляций для повышения эффективности и снижения риска токсичности. Поэтому неэффективно и нереалистично разрабатывать уникальную терапию, нацеленную на конкретный молекулярный дефект.

Будущие фармацевтические разработки для лечения митохондриальных дисфункций будут сосредоточены на повышении остаточной митохондриальной функции путем неспецифического обхода дефектных компонентов MRC или улучшения аберрантных клеточных последствий. Было продемонстрировано, что пищевые добавки лечат МД благодаря их роли в качестве метаболических кофакторов для улучшения производства митохондриального АТФ, обхода дефектов митохондриального комплекса и удаления токсичных метаболитов. Тем не менее, существует несколько рандомизированных контролируемых испытаний для оценки причинно-следственной связи этих пищевых добавок.

Настоящее исследование представляет собой технико-экономическое клиническое испытание для изучения продольного эффекта приема гидрокситирозола (ГТ) в качестве пищевых добавок на первичные и вторичные исходы (клинические, биохимические и радиологические параметры и качество жизни) и переносимость у пациентов с МД в Гонконге. Исследователи стремятся получить соответствующие данные для определения размера выборки и продолжительности лечения для следующей фазы клинических испытаний эффективности гидрокситирозола (ГТ). Еще одна цель этого исследования — оценить применимость показателей исхода в текущем исследовании для будущих клинических испытаний различных стратегий лечения.

Это пилотное исследование будет лонгитюдным открытым исследованием. Будут набраны двенадцать субъектов, в том числе пациенты с БМ с подтвержденными мутациями ядерной ДНК или мтДНК, связанными с БМ, из Детской больницы Гонконга (HKCH). Субъекты будут получать гидрокситирозол (HT) ежедневно в качестве пищевых добавок в течение 12 месяцев. После этого пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 для продолжения или отказа от приема гидрокситирозола (ГТ) в качестве пищевых добавок еще на 6 месяцев.

Дозировка гидрокситирозола (HT) основана на прошлых клинических испытаниях на людях и NOAEL. Будет оцениваться готовность участников остаться в испытании с точки зрения процента участников, завершивших все испытание на диетической добавке гидрокситирозола (ГТ). Уровень вывода в разные периоды исследования и причины вывода будут дополнительно изучены.

Субъекты будут посещать исследовательский центр в разные моменты времени после начала приема пищевых добавок для последующего клинического наблюдения, функциональной оценки, включая опросник, забор крови и мочи и нейровизуализацию в качестве первичных и вторичных показателей результата. Будут более частые наблюдения и мониторинг после начала и отмены добавок. Данные первичных и вторичных исходов (кроме радиологической оценки) будут собираться перед исследованием в качестве исходного уровня, через 2 недели, 6 недель, 3, 6, 9, 12 месяцев после начала исследования и через 2 недели, 6 недель, 3 и через 6 месяцев после рандомизации. Исследователи изучат возможность сбора данных о первичных и вторичных показателях результатов в условиях клинического испытания. Количество отсутствующих данных, причина отсутствия и трудности со сбором этих данных будут оцениваться.

Для этого предлагаемого исследования используется открытое испытание, потому что на данный момент еще не разработано соответствующее плацебо с теми же свойствами, такими как вкус, запах, цвет и т. д., что и гидрокситирозол (ГТ) для сохранения слепоты. Таким образом, будет использоваться план отмены, хотя это может быть ограничением данного исследования из-за легкой доступности гидрокситирозола (ГТ) для пациентов, которые могут продолжать использовать EVOO самостоятельно после назначения на отмену, что потенциально может повлиять на финальный продукт. Информация о любом отклонении от протокола исследования по этому вопросу может быть получена от пациентов с помощью вопросников в конце исследования для руководства анализом и интерпретацией данных.