Fase I/II-studie som undersøker sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk, immun og klinisk aktivitet til SX-682 i kombinasjon med BinTrafusp Alfa (M7824 eller TGF-beta "Trap"/PD-L1) med CV301 TRICOM i avanserte solide svulster (STAT)

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet:

  • Metastatisk eller lokalt avansert, solid svulst (Kohort 1)

ELLER

--Metastatisk eller lokalt tilbakevendende, ikke-resektabel trippel negativ brystkreft (TNBC), definert som ER < 10 %, PR < 10 % per immunhistokjemi (IHC) og HER 2 negativ. HER2 negativ eller unamplifisert brystkreft er definert som IHC 0 eller 1+ eller IHC 2+ med FISH gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4,0 signaler per celle eller HER2/CEP17 < 2,0 med gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4,0 signaler per celle. [89] HER2-testing må ha blitt utført i et laboratorium akkreditert av College of American Pathology (CAP) eller en annen akkrediteringsenhet (Kohort 2).

ELLER

• Metastatisk eller lokalt tilbakevendende, ikke-resektabel p16 negativ hode- og hals plateepitelkreft (HNSCC). Orofaryngeale svulster må være negative for p16-overekspresjon av IHC i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer og i et CAP-akkreditert laboratorium. [90] Alle andre hode- og nakkemaligniteter krever ikke p16-testing (Kohort 3).

  • Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert sykdom. Historiske rapporter fra et CAP-akkreditert laboratorium er akseptable.
  • Personer i arm 1 og 2 kan ha sykdom som er målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sykdom (f. tilstede på beinskanning, stigende tumormarkører, ikke målbare med RECIST, men synlige på CT-skanning). Deltakere med tredjeromsvæske (for eksempel pleural effusjoner) som eneste sykdomssted vil ikke være kvalifisert. Forsøkspersoner i arm 3 må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1
  • Deltakerne må
• har mottatt minst én tidligere systemisk behandling for metastatisk eller lokalt avansert sykdom, med mindre det ikke finnes standardbehandling tilgjengelig,

ELLER

– tolererer ikke standard førstelinjebehandling,

ELLER

- avslå standardbehandling etter at passende veiledning er gitt.

Merk: Deltakere i arm 3, kohort 3 som har PD-L1 positiv TNBC må ha progrediert med atezolizumab + nab-paklitaksel. Deltakere i arm 3, kohort 3 (p16 negativ HNSCC) må ha utviklet seg på eller vært intolerante overfor et regime som involverer et platinamedikament eller cetuximab monoterapi.

• Alder over eller lik 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1.

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1500/mcL
  • Blodplater >100 000/mcL
  • Hemoglobin > 9 g/dL uten blodoverføring i de 14 dagene før påmelding.
  • Total bilirubin < 1,5X øvre normalgrense (ULN) ELLER hos personer med Gilberts syndrom, total bilirubin < 3,0 x ULN
  • ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institusjonell øvre normalgrense ELLER hos personer med kjent levermetastaser, ASAT/ALT < 3,0 X ULN
  • En estimert kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min/1,73 m2 ved å bruke Cockroft-Gault-beregningen (https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc).
• Effekten av immunterapi på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi immunterapimidler så vel som andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) ved tidspunktet for studiestart, for varigheten av studiebehandlingen og inntil 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet(e). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

• Deltakere med godt kontrollert HIV-infeksjon er kvalifisert for prøve så lenge:

  • På en effektiv antiretroviral terapi (ART) > 4 uker og med tegn på viral undertrykkelse definert som HIV-virusbelastning < 400 kopier/ml ved påmelding
  • CD4+-antall > 200 celler/mikroL ved påmelding

• Ingen rapporterte opportunistiske infeksjoner innen 6 måneder før påmelding bortsett fra følgende som vil være tillatt:

  • Esophageal candidiasis behandlet i løpet av de siste 6 månedene eller forbedres for tiden med antifungal behandling
  • Oral og/eller genital HSV behandlet i løpet av de siste 6 månedene eller for tiden forbedret med antiviral behandling
  • Mycobacterium avium-infeksjon de siste 6 månedene eller som har vært behandlet i minst 1 måned.
• Immunmodulerende legemidler må seponeres minst 1 uke før påmelding for korttidsbruk (mindre enn eller lik 14 dager) eller seponeres minst 4 uker før påmelding for langtidsbruk (> 14 dager).
• Deltakerne må ha fått sin siste behandling > 4 uker eller 5 halveringstider av siste behandlingsmiddel, avhengig av hva som er kortest før utprøvingen starter.
• Deltakere med kjent historie med hepatitt B (HBV)-infeksjon er kvalifisert for utprøving så lenge HBV-virusmengden ikke kan påvises.
• Pasienter med kjent historie med hepatitt C (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og kurert (viral belastning kan ikke påvises). For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er i behandling, er de kvalifisert hvis de har et uoppdagbart eller ikke-kvantifiserbart HCV-RNA 12 uker eller lenger etter endelig behandlingsavslutning.
• Forsøkspersonene må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med aktive hjernemetastaser eller metastaser i sentralnervesystemet (mindre enn 28 dager før endelig strålebehandling eller operasjon av hjernemetastaser) er ekskludert fra denne kliniske studien. Imidlertid er pasienter med behandlet hjernemetastaser kvalifisert hvis det ikke er noen

magnetisk resonanstomografi (MRI) bevis på progresjon i 6 uker etter at behandlingen er fullført og MR innen 28 dager før registrering. Deltakere som trenger immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalent) for palliasjon er ekskludert. Pasienter med tegn på intratumoral eller peritumoral hjernemetastaseblødning på screening avbildning er også ekskludert med mindre blødningen av hjernemetastaser er grad < 1 og har vært stabil på to påfølgende bildeskanninger.

• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som noen av studiemedisinene

• Steroidbruk eller aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel med unntak av:

  • Diabetes type I, eksem, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom eller annen mild autoimmun lidelse som ikke krever immunsuppressiv behandling;
  • Deltakere som trenger hormonerstatning med kortikosteroid er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for binyrebarkinsuffisiens og i doser på <10 mg prednison eller tilsvarende per dag;
  • Administrering av steroider for andre tilstander via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalasjon) er akseptabel;
  • Deltakere på fysiologiske doser av systemisk intravenøs eller oral kortikosteroidbehandling (større enn eller lik tilsvarende prednison 10 mg/dag.
  • Bruk av kortikosteroider som premedisinering for kontrastforsterkede studier som er tillatt før påmelding.
• Deltakere med en historie med alvorlige kroniske eller akutte sykdommer, som hjerte- eller lungesykdom, leversykdom, blødende diatese eller nylig (innen 3 måneder) klinisk signifikante blødningshendelser eller annen sykdom som etterforskeren anser som høy risiko for medikamentell behandling.
• Anamnese med andre malignitet innen 3 år etter registrering med unntak av følgende: adekvat behandlet lokalisert hudkreft, ductal carcinoma in situ, cervical carcinoma in situ, overfladisk blærekreft eller annen lokalisert malignitet som har blitt tilstrekkelig behandlet.
• Mottak av enhver organtransplantasjon som krever pågående immunsuppresjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Deltakere med benmetastaser som har startet denosumab eller en bisfosfonatbehandling innen 28 dager før innmelding. Fortsettelse av tidligere behandling er tillatt.
• Deltakere som har et QTcf-intervall > 475 msek eller > 480 msek med en BBB på screening-elektrokardiogram.
• Deltakere med en personlig eller familiehistorie med lang-QT-syndrom eller er på et samtidig medikament som er kjent for å forårsake betydelig QTc-forlengelse innen 2 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) etter registreringen
• Deltakere med hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV) eller cerebrovaskulær ulykke innen ett år eller akutt hjerteinfarkt innen ett år.
• Deltakere som ikke er villige til å akseptere blodprodukter eller blodoverføringer som medisinsk indisert. Siden det er fare for alvorlig blødning med M7824, må deltakerne være villige til å motta blodoverføringer dersom det er medisinsk nødvendig for egen sikkerhet
• Enhver annen tilstand som etter hovedetterforskerens oppfatning ville indikert at forsøkspersonen er en dårlig kandidat for den kliniske utprøvingen, eller som ville sette forsøkspersonen eller integriteten til de innhentede dataene i fare.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemedisinens potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemedisiner, bør amming avbrytes dersom mor behandles med studiemedisiner.