Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, immunologischen und klinischen Aktivität von SX-682 in Kombination mit BinTrafusp Alfa (M7824 oder TGF-beta „Trap“/PD-L1) mit CV301 TRICOM bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (STAT)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigt haben:

  • Metastasierter oder lokal fortgeschrittener, solider Tumor (Kohorte 1)

ODER

- Metastasierter oder lokal rezidivierender, nicht resezierbarer dreifach negativer Brustkrebs (TNBC), definiert als ER < 10 %, PR < 10 % per Immunhistochemie (IHC) und HER 2-negativ. HER2-negativer oder nicht amplifizierter Brustkrebs ist definiert als IHC 0 oder 1+ oder IHC 2+ mit FISH-durchschnittlicher HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale pro Zelle oder HER2/CEP17 < 2,0 mit durchschnittlicher HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale pro Zelle.[89] HER2-Tests müssen in einem Labor durchgeführt worden sein, das vom College of American Pathology (CAP) oder einer anderen akkreditierenden Stelle (Kohorte 2) akkreditiert ist.

ODER

• Metastasierter oder lokal rezidivierender, nicht resezierbarer p16-negativer Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC). Oropharyngeale Tumore müssen gemäß ASCO/CAP-Richtlinien und in einem CAP-akkreditierten Labor negativ für p16-Überexpression durch IHC sein.[90] Alle anderen bösartigen Kopf-Hals-Tumoren erfordern keine p16-Testung (Kohorte 3).

  • Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung haben. Historische Berichte von einem CAP-akkreditierten Labor sind akzeptabel.
  • Probanden in den Armen 1 und 2 können eine messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Erkrankung haben (z. im Knochenscan vorhanden, ansteigende Tumormarker, nicht messbar durch RECIST, aber sichtbar im CT-Scan). Teilnehmer mit Flüssigkeit aus dem dritten Raum (z. B. Pleuraerguss) als einziger Ort der Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. Probanden in Arm 3 müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben
  • Teilnehmer müssen
• mindestens eine vorherige systemische Therapie für metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben, es sei denn, es steht keine Standardbehandlung zur Verfügung,

ODER

--Standard-Erstlinienbehandlung nicht vertragen,

ODER

--Ablehnung der Standardbehandlung nach entsprechender Beratung.

Hinweis: Teilnehmer in Arm 3, Kohorte 3, die PD-L1-positives TNBC haben, müssen unter Atezolizumab + nab-Paclitaxel Fortschritte gemacht haben. Die Teilnehmer an Arm 3, Kohorte 3 (p16-negatives HNSCC) müssen eine Progression oder Unverträglichkeit gegenüber einem Regime mit einem Platinarzneimittel oder einer Cetuximab-Monotherapie aufweisen.

• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/μl
  • Thrombozyten > 100.000/μl
  • Hämoglobin > 9 g/dL ohne Bluttransfusion in den 14 Tagen vor der Einschreibung.
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER bei Personen mit Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin < 3,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER bei Patienten mit bekannter Lebermetastasierung AST/ALT < 3,0 x ULN
  • Eine geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) > 60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Cockroft-Gault-Berechnung (https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc).
• Die Auswirkungen von Immuntherapien auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Immuntherapeutika sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Zeitpunkt des Studieneintritts, für die Dauer der Studienbehandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

• Teilnehmer mit gut kontrollierter HIV-Infektion sind für die Studie geeignet, solange:

  • Unter einer wirksamen antiretroviralen Therapie (ART) > 4 Wochen und mit Nachweis einer Virussuppression, definiert als HIV-Viruslast < 400 Kopien/ml bei der Einschreibung
  • CD4+-Zellzahl > 200 Zellen/Mikroliter bei Einschreibung

• Keine gemeldeten opportunistischen Infektionen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden, die zulässig sind:

  • Ösophagus-Candidiasis, die innerhalb der letzten 6 Monate behandelt wurde oder sich derzeit mit einer antimykotischen Behandlung verbessert
  • Orales und/oder genitales HSV, das innerhalb der letzten 6 Monate behandelt wurde oder sich derzeit mit einer antiviralen Behandlung verbessert
  • Mycobacterium avium-Infektion in den letzten 6 Monaten oder die seit mindestens 1 Monat behandelt wurde.
• Immunmodulierende Medikamente müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung für eine kürzliche Kurzzeitanwendung (weniger als oder gleich 14 Tage) oder mindestens 4 Wochen vor der Registrierung für eine Langzeitanwendung (> 14 Tage) abgesetzt werden.
• Die Teilnehmer müssen ihre letzte Behandlung > 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des letzten Behandlungsmedikaments erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, bevor sie mit der Studie beginnen.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis B (HBV)-Infektion sind für die Studie geeignet, solange die HBV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis C (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein (Viruslast ist nicht nachweisbar). Teilnehmer mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie 12 Wochen oder länger nach dem endgültigen Abschluss der Behandlung eine nicht nachweisbare oder nicht quantifizierbare HCV-RNA aufweisen.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterschreiben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit aktiven Hirnmetastasen oder Metastasen des Zentralnervensystems (weniger als 28 Tage vor der endgültigen Strahlentherapie oder Operation der Hirnmetastasen) sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind jedoch geeignet, wenn keine vorhanden sind

Magnetresonanztomographie (MRT) zum Nachweis der Progression für 6 Wochen nach Abschluss der Behandlung und MRT innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme. Teilnehmer, die immunsuppressive Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) zur Linderung benötigen, sind ausgeschlossen. Patienten mit Anzeichen einer intratumoralen oder peritumoralen Hirnmetastasenblutung bei Screening-Bildgebung werden ebenfalls ausgeschlossen, es sei denn, die Hirnmetastasenblutung ist Grad < 1 und war bei zwei aufeinanderfolgenden Bildgebungsscans stabil.

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie bei einem der Studienmedikamente zurückzuführen sind

• Steroidanwendung oder aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird, mit Ausnahme von:

  • Diabetes Typ I, Ekzeme, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose oder andere leichte Autoimmunerkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern;
  • Teilnehmer, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck der Nebenniereninsuffizienz und in Dosen von <10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag verabreicht werden;
  • Die Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel;
  • Teilnehmer an physiologischen Dosen einer systemischen intravenösen oder oralen Kortikosteroidtherapie (größer als oder gleich dem Äquivalent von Prednison 10 mg/Tag.
  • Die Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation für kontrastverstärkte Studien, die vor der Einschreibung erlaubt ist.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte schwerer interkurrenter chronischer oder akuter Erkrankungen, wie z. B. Herz- oder Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen, blutende Diathese oder kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) klinisch signifikante Blutungsereignisse oder andere Erkrankungen, die vom Ermittler als hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten angesehen werden.
• Vorgeschichte einer zweiten Malignität innerhalb von 3 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter lokalisierter Hautkrebs, Duktalkarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs oder andere lokalisierte Malignität, die angemessen behandelt wurde.
• Erhalt einer Organtransplantation, die eine laufende Immunsuppression erfordert, einschließlich einer allogenen Stammzelltransplantation.
• Teilnehmer mit Knochenmetastasen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung mit Denosumab oder einer Bisphosphonattherapie begonnen haben. Die Fortsetzung der vorherigen Therapie ist erlaubt.
• Teilnehmer mit einem QTcf-Intervall > 475 ms oder > 480 ms mit einer BBB im Screening-Elektrokardiogramm.
• Teilnehmer mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms oder mit einem Begleitmedikament, das bekanntermaßen eine signifikante QTc-Verlängerung innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der Registrierung verursacht
• Teilnehmer mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV) oder Schlaganfall innerhalb eines Jahres oder akutem Myokardinfarkt innerhalb eines Jahres.
• Teilnehmer, die nicht bereit sind, Blutprodukte oder Bluttransfusionen aus medizinischer Sicht anzunehmen. Da bei M7824 das Risiko schwerer Blutungen besteht, müssen die Teilnehmer bereit sein, Bluttransfusionen zu erhalten, wenn dies zu ihrer eigenen Sicherheit medizinisch erforderlich ist
• Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes darauf hindeuten würde, dass der Proband ein schlechter Kandidat für die klinische Studie ist, oder der Proband oder die Integrität der erhaltenen Daten gefährden würde.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial der Studienmedikamente für teratogene oder abortive Wirkungen unbekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Studienmedikamenten ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird.