Essai de phase I/II portant sur l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, l'activité immunitaire et clinique du SX-682 en association avec BinTrafusp Alfa (M7824 ou TGF-beta "Trap"/PD-L1) avec CV301 TRICOM dans les tumeurs solides avancées (STAT)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les participants doivent avoir confirmé histologiquement ou cytologiquement :

  • Métastatique ou localement avancé, Tumeur solide (Cohorte 1)

OU

-- Cancer du sein triple négatif (TNBC) métastatique ou localement récurrent, non résécable, défini comme ER < 10 %, PR < 10 % par immunohistochimie (IHC) et HER 2 négatif. Le cancer du sein HER2 négatif ou non amplifié est défini comme IHC 0 ou 1+ ou IHC 2+ avec un nombre moyen de copies HER2 FISH < 4,0 signaux par cellule ou HER2/CEP17 < 2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 < 4,0 signaux par cellule.[89] Le test HER2 doit avoir été effectué dans un laboratoire accrédité par le College of American Pathology (CAP) ou une autre entité d'accréditation (cohorte 2).

OU

• Cancer épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) métastatique ou localement récurrent, non résécable p16 négatif. Les tumeurs oropharyngées doivent être négatives pour la surexpression de p16 par IHC selon les directives ASCO/CAP et dans un laboratoire accrédité CAP.[90] Toutes les autres tumeurs malignes de la tête et du cou ne nécessitent pas de test p16 (cohorte 3).

  • Les participants doivent avoir une maladie métastatique ou localement avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement. Les rapports historiques d'un laboratoire accrédité CAP sont acceptables.
  • Les sujets des groupes 1 et 2 peuvent avoir une maladie mesurable ou non mesurable mais évaluable (par ex. présent à la scintigraphie osseuse, marqueurs tumoraux en hausse, non mesurables par RECIST mais visibles au scanner). Les participants avec un liquide du troisième espace (par exemple des épanchements pleuraux) comme seul site de la maladie ne seront pas éligibles. Les sujets du bras 3 doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1
  • Les participants doivent
• ont reçu au moins un traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique ou localement avancée, sauf s'il n'existe pas de traitement standard disponible,

OU

--ne pas tolérer le traitement standard de première intention,

OU

-- refuser le traitement standard après avoir fourni des conseils appropriés.

Remarque : les participants du bras 3, cohorte 3 qui ont un TNBC PD-L1 positif doivent avoir progressé sous atezolizumab + nab-paclitaxel. Les participants du bras 3, cohorte 3 (p16 négatif HNSCC) doivent avoir progressé ou être intolérants à un régime impliquant un médicament à base de platine ou un cétuximab en monothérapie.

• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL
  • Plaquettes > 100 000/mcL
  • Hémoglobine> 9 g / dL sans transfusion sanguine dans les 14 jours précédant l'inscription.
  • Bilirubine totale < 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale < 3,0 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale OR chez les sujets présentant des métastases hépatiques connues, AST/ALT < 3,0 X LSN
  • Une clairance estimée de la créatinine (ClCr) > 60 mL/min/1,73 m2 en utilisant le calcul Cockroft-Gault (https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc).
• Les effets des immunothérapies sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents d'immunothérapie ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) à la moment de l'entrée à l'étude, pendant la durée du traitement à l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

• Les participants dont l'infection par le VIH est bien contrôlée sont éligibles pour l'essai tant que :

  • Sous traitement antirétroviral (ART) efficace > 4 semaines et avec preuve de suppression virale définie comme une charge virale VIH < 400 copies/mL à l'inscription
  • Numération des CD4+ > 200 cellules/microL à l'inscription

• Aucune infection opportuniste signalée dans les 6 mois précédant l'inscription, à l'exception des cas suivants qui seront autorisés :

  • Candidose oesophagienne traitée au cours des 6 derniers mois ou en cours d'amélioration avec un traitement antifongique
  • VHS oral et/ou génital traité au cours des 6 derniers mois ou en cours d'amélioration avec un traitement antiviral
  • Infection à Mycobacterium avium au cours des 6 derniers mois ou traitée depuis au moins 1 mois.
• Les médicaments immunomodulateurs doivent être arrêtés au moins 1 semaine avant l'inscription pour une utilisation récente de courte durée (inférieure ou égale à 14 jours) ou arrêtés au moins 4 semaines avant l'inscription pour une utilisation à long terme (> 14 jours).
• Les participants doivent avoir reçu leur dernier traitement > 4 semaines ou 5 demi-vies du dernier médicament de traitement, selon la plus courte, avant de commencer l'essai.
• Les participants ayant des antécédents connus d'infection par l'hépatite B (VHB) sont éligibles pour l'essai tant que la charge virale du VHB est indétectable.
• Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris (la charge virale est indétectable). Pour les participants infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont un ARN du VHC indétectable ou non quantifiable 12 semaines ou plus après la fin définitive du traitement.
• Les sujets doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases du système nerveux central (moins de 28 jours avant la radiothérapie définitive ou la chirurgie des métastases cérébrales) sont exclus de cet essai clinique. Cependant, les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'il n'y a pas

preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant 6 semaines après la fin du traitement et IRM dans les 28 jours précédant l'inscription. Les participants nécessitant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalent prednisone) pour les soins palliatifs sont exclus. Les patients présentant des signes d'hémorragie cérébrale métastatique intratumorale ou péritumorale à l'imagerie de dépistage sont également exclus, sauf si l'hémorragie des métastases cérébrales est de grade < 1 et a été stable sur deux imageries consécutives.

• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'un des médicaments à l'étude

• Utilisation de stéroïdes ou maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant, à l'exception de :

  • Diabète de type I, eczéma, vitiligo, alopécie, psoriasis, maladie hypo- ou hyperthyroïdienne ou autre trouble auto-immune léger ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur ;
  • Les participants nécessitant un remplacement hormonal par un corticostéroïde sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement dans le but d'une insuffisance surrénalienne et à des doses < 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ;
  • L'administration de stéroïdes pour d'autres conditions par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable ;
  • Participants sous doses physiologiques de corticothérapie systémique intraveineuse ou orale (tahn supérieur ou égal à l'équivalent de la prednisone 10 mg/jour.
  • L'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les études de contraste qui est autorisée avant l'inscription.
• - Participants ayant des antécédents de maladie chronique ou aiguë intercurrente grave, telle qu'une maladie cardiaque ou pulmonaire, une maladie hépatique, une diathèse hémorragique ou des événements hémorragiques récents (dans les 3 mois) cliniquement significatifs ou une autre maladie considérée par l'investigateur comme un risque élevé pour le traitement médicamenteux expérimental.
• Antécédents de deuxième tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau localisé traité de manière adéquate, carcinome canalaire in situ, carcinome du col de l'utérus in situ, cancer superficiel de la vessie ou autre tumeur maligne localisée qui a été traitée de manière adéquate.
• Réception de toute greffe d'organe nécessitant une immunosuppression continue, y compris une greffe allogénique de cellules souches.
• Participants présentant des métastases osseuses qui ont commencé un traitement par le dénosumab ou un bisphosphonate dans les 28 jours précédant l'inscription. La poursuite du traitement antérieur est autorisée.
• Participants qui ont un intervalle QTcf> 475 msec ou> 480 msec avec un BBB sur l'électrocardiogramme de dépistage.
• - Participants ayant des antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long ou prenant un médicament concomitant connu pour provoquer un allongement significatif de l'intervalle QTc dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) suivant l'inscription
• Participants souffrant d'insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]) ou d'un accident vasculaire cérébral dans l'année ou d'un infarctus aigu du myocarde dans l'année.
• Participants refusant d'accepter des produits sanguins ou des transfusions sanguines comme médicalement indiqué. Comme il existe un risque d'hémorragie grave avec le M7824, les participants doivent être disposés à recevoir des transfusions sanguines si cela est médicalement nécessaire pour leur propre sécurité
• Toute autre condition qui, de l'avis du chercheur principal, indiquerait que le sujet est un mauvais candidat pour l'essai clinique ou mettrait en péril le sujet ou l'intégrité des données obtenues.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les médicaments à l'étude ont des effets tératogènes ou abortifs inconnus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les médicaments à l'étude.