Fase I/II-forsøg, der undersøger sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, immun og klinisk aktivitet af SX-682 i kombination med BinTrafusp Alfa (M7824 eller TGF-beta "Trap"/PD-L1) med CV301 TRICOM i avancerede solide tumorer (STAT)

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet:

  • Metastatisk eller lokalt fremskreden, solid tumor (kohorte 1)

ELLER

--Metastatisk eller lokalt tilbagevendende, ikke-resekterbar Triple Negative Breast Cancer (TNBC), defineret som ER < 10 %, PR < 10 % pr. immunhistokemi (IHC) og HER 2 negativ. HER2 negativ eller ikke-amplificeret brystkræft er defineret som IHC 0 eller 1+ eller IHC 2+ med FISH gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4,0 signaler pr. celle eller HER2/CEP17 < 2,0 med gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4,0 signaler pr. celle.[89] HER2-test skal være udført i et laboratorium, der er akkrediteret af College of American Pathology (CAP) eller en anden akkrediterende enhed (kohorte 2).

ELLER

• Metastatisk eller lokalt tilbagevendende, ikke-operabel p16 negativ hoved- og halspladecellekræft (HNSCC). Orofaryngeale tumorer skal være negative for p16-overekspression af IHC i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer og i et CAP-akkrediteret laboratorium.[90] Alle andre ondartede hoved- og nakkesygdomme kræver ikke p16-test (kohorte 3).

  • Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom. Historiske rapporter fra et CAP-akkrediteret laboratorium er acceptable.
  • Forsøgspersoner i arm 1 og 2 kan have sygdom, der er målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sygdom (f. til stede på knoglescanning, stigende tumormarkører, ikke-målbare ved RECIST, men synlige på CT-scanning). Deltagere med tredje rumvæske (for eksempel pleurale effusioner) som eneste sygdomssted vil ikke være kvalificerede. Forsøgspersoner i arm 3 skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1
  • Deltagerne skal
• har modtaget mindst én tidligere systemisk behandling for metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, medmindre der ikke er nogen standardbehandling tilgængelig,

ELLER

- tolererer ikke standard førstelinjebehandling,

ELLER

- afslå standardbehandling, efter at der er givet passende rådgivning.

Bemærk: Deltagere i arm 3, kohorte 3, som har PD-L1 positiv TNBC, skal have udviklet sig på atezolizumab + nab-paclitaxel. Deltagere i arm 3, kohorte 3 (p16 negativ HNSCC) skal have udviklet sig på eller været intolerante over for et regime, der involverer et platinlægemiddel eller cetuximab monoterapi.

• Alder større end eller lig med 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >1.500/mcL
  • Blodplader >100.000/mcL
  • Hæmoglobin > 9 g/dL uden blodtransfusion i de 14 dage før tilmelding.
  • Total bilirubin < 1,5X øvre normalgrænse (ULN) ELLER hos personer med Gilberts syndrom, en total bilirubin < 3,0 x ULN
  • ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionel øvre normalgrænse ELLER hos forsøgspersoner med kendt levermetastaser, ASAT/ALT < 3,0 X ULN
  • En estimeret kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af Cockroft-Gault-beregningen (https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc).
• Virkningerne af immunterapier på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi immunterapimidler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) på tidspunktet for undersøgelsens start, for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

• Deltagere med velkontrolleret HIV-infektion er berettiget til forsøg, så længe:

  • På en effektiv antiretroviral behandling (ART) > 4 uger og med tegn på viral suppression defineret som HIV-virusbelastning < 400 kopier/ml ved indskrivning
  • CD4+-antal > 200 celler/mikroL ved tilmelding

• Ingen rapporterede opportunistiske infektioner inden for 6 måneder før tilmelding bortset fra følgende, som vil være tilladt:

  • Esophageal candidiasis behandlet inden for de sidste 6 måneder eller i øjeblikket forbedres med antifungal behandling
  • Oral og/eller genital HSV behandlet inden for de sidste 6 måneder eller i øjeblikket forbedret med antiviral behandling
  • Mycobacterium avium-infektion inden for de sidste 6 måneder, eller som har været behandlet i mindst 1 måned.
• Immunmodulerende lægemidler skal seponeres mindst 1 uge før tilmelding til korttidsbrug (mindre end eller lig med 14 dage) eller seponeres mindst 4 uger før tilmelding til langtidsbrug (> 14 dage).
• Deltagerne skal have modtaget deres sidste behandling > 4 uger eller 5 halveringstider af det sidste behandlingslægemiddel, alt efter hvad der er kortest, før forsøget starter.
• Deltagere med kendt historie med hepatitis B (HBV)-infektion er kvalificerede til forsøg, så længe HBV-virusmængden ikke kan påvises.
• Patienter med kendt anamnese med hepatitis C (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt (viral belastning kan ikke påvises). For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har et ikke-detekterbart eller ikke-kvantificerbart HCV-RNA 12 uger eller længere efter den endelige behandlingsafslutning.
• Forsøgspersoner skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med aktive hjernemetastaser eller metastaser i centralnervesystemet (mindre end 28 dage efter endelig strålebehandling eller operation af hjernemetastaser) er udelukket fra dette kliniske forsøg. Patienter med behandlet hjernemetastaser er dog berettigede, hvis der ikke er nogen

magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i 6 uger efter behandlingen er afsluttet og MR inden for 28 dage før indskrivning. Deltagere, der har behov for immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonækvivalent) til palliation, er udelukket. Patienter med tegn på intratumoral eller peritumoral hjernemetastaseblødning på screeningsbilleddannelse er også udelukket, medmindre blødningen af ​​hjernemetastaser er grad < 1 og har været stabil på to på hinanden følgende billedscanninger.

• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne

• Steroidbrug eller aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel med undtagelse af:

  • Diabetes type I, eksem, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hyperthyroidsygdom eller anden mild autoimmun lidelse, der ikke kræver immunsuppressiv behandling;
  • Deltagere, der har behov for hormonudskiftning med kortikosteroid, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med henblik på binyrebarkinsufficiens og i doser på <10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag;
  • Administration af steroider til andre tilstande ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel;
  • Deltagere på fysiologiske doser af systemisk intravenøs eller oral kortikosteroidbehandling (større end eller lig med ækvivalent med prednison 10 mg/dag.
  • Brug af kortikosteroider som præmedicinering til kontrastforstærkede undersøgelser, som er tilladt før indskrivning.
• Deltagere med en anamnese med alvorlig interkurrent kronisk eller akut sygdom, såsom hjerte- eller lungesygdomme, leversygdomme, blødende diatese eller nylige (inden for 3 måneder) klinisk signifikante blødningshændelser eller anden sygdom, som efterforskeren betragter som høj risiko for lægemiddelbehandling.
• Anamnese med anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet lokaliseret hudkræft, duktalt carcinom in situ, cervikal carcinom in situ, overfladisk blærekræft eller anden lokaliseret malignitet, som er blevet tilstrækkeligt behandlet.
• Modtagelse af enhver organtransplantation, der kræver løbende immunsuppression, inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Deltagere med knoglemetastaser, der har påbegyndt denosumab eller en bisphosphonatbehandling inden for 28 dage før indskrivning. Fortsættelse af tidligere behandling er tilladt.
• Deltagere, der har et QTcf-interval > 475 msec eller > 480 msec med en BBB på screening-elektrokardiogram.
• Deltagere med en personlig eller familiehistorie med lang QT-syndrom eller er på et samtidig lægemiddel, der vides at forårsage betydelig QTc-forlængelse inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter tilmelding
• Deltagere med hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV) eller cerebrovaskulær ulykke inden for et år eller akut myokardieinfarkt inden for et år.
• Deltagere, der ikke er villige til at modtage blodprodukter eller blodtransfusioner som medicinsk indiceret. Da der er risiko for alvorlig blødning med M7824, skal deltagerne være villige til at modtage blodtransfusioner, hvis det er medicinsk nødvendigt for deres egen sikkerhed
• Enhver anden tilstand, som efter hovedforskerens mening ville indikere, at forsøgspersonen er en dårlig kandidat til det kliniske forsøg eller ville bringe forsøgspersonen eller integriteten af ​​de opnåede data i fare.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelseslægemidlers potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger er ukendt. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmedicin, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelsesmedicin.