Испытание фазы I/II по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики, иммунной и клинической активности SX-682 в сочетании с BinTrafusp Alfa (M7824 или TGF-бета «ловушка»/PD-L1) с CV301 TRICOM при запущенных солидных опухолях (STAT)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные:

  • Метастатическая или местно-распространенная солидная опухоль (группа 1)

ИЛИ

-- Метастатический или местно-рецидивирующий, неоперабельный тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), определяемый как ER <10%, PR <10% по данным иммуногистохимии (IHC) и отрицательный HER 2. HER2-отрицательный или неамплифицированный рак молочной железы определяется как IHC 0 или 1+ или IHC 2+ со средним числом копий HER2 по шкале FISH <4,0 сигналов на клетку или HER2/CEP17 <2,0 со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов на клетку.[89] Тестирование на HER2 должно проводиться в лаборатории, аккредитованной Колледжем американской патологии (CAP) или другой аккредитованной организацией (Когорта 2).

ИЛИ

• Метастатический или местно-рецидивирующий, нерезектабельный p16-отрицательный плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC). Опухоли ротоглотки должны быть отрицательными на гиперэкспрессию p16 с помощью IHC в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP и в лаборатории, аккредитованной CAP.[90] Все другие злокачественные новообразования головы и шеи не требуют тестирования на р16 (группа 3).

  • Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное метастатическое или местно-распространенное заболевание. Допускаются исторические отчеты из лаборатории, аккредитованной CAP.
  • Субъекты в группах 1 и 2 могут иметь заболевание, которое поддается измерению или не поддается измерению, но поддается оценке (например, присутствует при сканировании костей, рост онкомаркеров, не поддается измерению с помощью RECIST, но виден на КТ). Участники с жидкостью третьего пространства (например, плевральным выпотом) в качестве единственного очага заболевания не допускаются. Субъекты в группе 3 должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
  • Участники должны
• получили по крайней мере одну предыдущую системную терапию по поводу метастатического или местно-распространенного заболевания, если нет доступного стандартного лечения,

ИЛИ

- не переносят стандартное лечение первой линии,

ИЛИ

- отказаться от стандартного лечения после предоставления соответствующего консультирования.

Примечание. Участники группы 3, когорта 3, у которых PD-L1-положительный ТНРМЖ, должны были прогрессировать на атезолизумабе + наб-паклитаксел. Участники группы 3, когорта 3 (p16-отрицательный ПРГШ) должны были иметь прогрессирование или непереносимость режима, включающего монотерапию препаратом платины или цетуксимабом.

• Возраст больше или равен 18 годам.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мкл
  • Тромбоциты >100 000/мкл
  • Гемоглобин > 9 г/дл без переливания крови за 14 дней до регистрации.
  • Общий билирубин < 1,5-кратного верхнего предела нормы (ВГН) ИЛИ у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин < 3,0-кратного ВГН
  • АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) <2,5 X установленный верхний предел нормального ОШ у субъектов с известными метастазами в печень, АСТ/АЛТ < 3,0 X ВГН
  • Расчетный клиренс креатинина (CrCl) > 60 мл/мин/1,73. м2 с использованием расчета Кокрофта-Голта (https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc).
• Влияние иммунотерапии на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что иммунотерапевтические агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) в время включения в исследование, в течение всего периода исследуемого лечения и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Участники с хорошо контролируемой ВИЧ-инфекцией имеют право на участие в испытании, если:

  • На эффективной антиретровирусной терапии (АРТ) > 4 недель и с признаками вирусной супрессии, определяемой как вирусная нагрузка ВИЧ < 400 копий/мл на момент включения
  • Количество CD4+ > 200 клеток/мкл на момент включения

• Отсутствие сообщений об оппортунистических инфекциях в течение 6 месяцев до регистрации, за исключением следующих, которые будут разрешены:

  • Кандидоз пищевода лечился в течение последних 6 месяцев или в настоящее время улучшается на фоне противогрибкового лечения.
  • Оральный и/или генитальный ВПГ лечился в течение последних 6 месяцев или в настоящее время улучшается с помощью противовирусного лечения
  • Инфекция Mycobacterium avium в течение последних 6 месяцев или лечение в течение не менее 1 месяца.
• Иммуномодулирующие препараты должны быть прекращены по крайней мере за 1 неделю до регистрации для недавнего короткого курса (менее или равного 14 дням) или прекращены по крайней мере за 4 недели до регистрации для длительного использования (> 14 дней).
• Участники должны получить свое последнее лечение > 4 недель или 5 периодов полураспада последнего лечебного препарата, в зависимости от того, что короче, до начала испытания.
• Участники с известной историей инфекции гепатита В (ВГВ) имеют право на участие в испытании, если вирусная нагрузка ВГВ не определяется.
• Пациенты с известным анамнезом инфекции гепатита С (ВГС) должны пройти курс лечения и вылечиться (вирусная нагрузка не определяется). Для участников с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая или не поддающаяся количественному определению РНК ВГС через 12 недель или дольше после окончательного завершения лечения.
• Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с активными метастазами в головной мозг или метастазами в центральную нервную систему (менее 28 дней после окончательной лучевой терапии или операции по поводу метастазов в головной мозг) исключаются из этого клинического исследования. Тем не менее, пациенты с пролеченным метастазированием в головной мозг подходят, если нет

магнитно-резонансная томография (МРТ) свидетельствует о прогрессировании в течение 6 недель после завершения лечения и МРТ в течение 28 дней до включения в исследование. Исключаются участники, нуждающиеся в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) для паллиативного лечения. Пациенты с признаками внутриопухолевого или перитуморального метастазирующего кровоизлияния в головной мозг при скрининговой визуализации также исключаются, за исключением случаев, когда кровоизлияние метастазов в головной мозг имеет степень < 1 и не было стабильным при двух последовательных томографических сканированиях.

• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с любым из исследуемых препаратов.

• Использование стероидов или активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства, за исключением:

  • Сахарный диабет I типа, экзема, витилиго, алопеция, псориаз, гипо- или гипертиреоз или другое легкое аутоиммунное заболевание, не требующее иммуносупрессивной терапии;
  • Участники, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью лечения надпочечниковой недостаточности и в дозах <10 мг преднизолона или его эквивалента в день;
  • Допустимо введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное);
  • Участники, получающие физиологические дозы системной внутривенной или пероральной терапии кортикостероидами (больше или равные эквиваленту преднизолона 10 мг/день.
  • Использование кортикостероидов в качестве премедикации для исследований с контрастным усилением, которое разрешено до регистрации.
• Участники с серьезными интеркуррентными хроническими или острыми заболеваниями в анамнезе, такими как сердечные или легочные заболевания, заболевания печени, геморрагический диатез или недавние (в течение 3 месяцев) клинически значимые кровотечения или другие заболевания, рассматриваемые исследователем как имеющие высокий риск для исследуемого лекарственного лечения.
• История второго злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением следующего: адекватно леченный локализованный рак кожи, протоковая карцинома in situ, карцинома шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря или другое локализованное злокачественное новообразование, которое было адекватно лечено.
• Получение любой трансплантации органов, требующей постоянной иммуносупрессии, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток.
• Участники с метастазами в кости, которые начали терапию деносумабом или бисфосфонатами в течение 28 дней до включения в исследование. Допускается продолжение предшествующей терапии.
• Участники, у которых интервал QTcf> 475 мс или> 480 мс с BBB на скрининговой электрокардиограмме.
• Участники с личным или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT или принимающие сопутствующее лекарственное средство, которое, как известно, вызывает значительное удлинение интервала QTc в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после регистрации
• Участники с сердечной недостаточностью (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) или нарушением мозгового кровообращения в течение одного года или острым инфарктом миокарда в течение одного года.
• Участники, не желающие принимать продукты крови или переливание крови по медицинским показаниям. Поскольку существует риск сильного кровотечения с M7824, участники должны быть готовы к переливанию крови, если это необходимо с медицинской точки зрения для их собственной безопасности.
• Любое другое состояние, которое, по мнению главного исследователя, указывало бы на то, что субъект является плохим кандидатом для клинического испытания, или могло бы подвергнуть опасности субъекта или целостность полученных данных.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку потенциальные тератогенные или абортивные эффекты исследуемых препаратов неизвестны. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение исследуемыми препаратами.