Fase I/II-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, immuun- en klinische activiteit van SX-682 in combinatie met BinTrafusp Alfa (M7824 of TGF-beta "Trap"/PD-L1) met CV301 TRICOM in geavanceerde vaste tumoren (STAT)

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd hebben:

  • Gemetastaseerd of lokaal gevorderd, vaste tumor (cohort 1)

OF

--Gemetastaseerde of lokaal recidiverende, niet-reseceerbare Triple Negative Breast Cancer (TNBC), gedefinieerd als ER < 10%, PR < 10% per immunohistochemie (IHC) en HER 2 negatief. HER2-negatieve of niet-geamplificeerde borstkanker wordt gedefinieerd als IHC 0 of 1+ of IHC 2+ met FISH gemiddeld aantal HER2-kopieën < 4,0 signalen per cel of HER2/CEP17 < 2,0 met gemiddeld aantal HER2-kopieën < 4,0 signalen per cel.[89] HER2-testen moeten zijn uitgevoerd in een laboratorium dat is geaccrediteerd door het College of American Pathology (CAP) of een andere accrediterende entiteit (Cohort 2).

OF

• Gemetastaseerde of lokaal terugkerende, niet-reseceerbare p16-negatieve hoofd-hals plaveiselcelkanker (HNSCC). Orofaryngeale tumoren moeten negatief zijn voor overexpressie van p16 door IHC volgens ASCO / CAP-richtlijnen en in een door CAP geaccrediteerd laboratorium. [90] Voor alle andere hoofd-halsmaligniteiten is geen p16-test vereist (cohort 3).

  • Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde metastatische of lokaal gevorderde ziekte hebben. Historische rapporten van een CAP-geaccrediteerd laboratorium zijn acceptabel.
  • Proefpersonen in armen 1 en 2 kunnen een ziekte hebben die meetbaar of niet-meetbaar maar evalueerbaar is (bijv. aanwezig op botscan, stijgende tumormarkers, niet meetbaar met RECIST maar zichtbaar op CT-scan). Deelnemers met vocht in de derde ruimte (bijvoorbeeld pleurale effusies) als enige plaats van ziekte komen niet in aanmerking. Proefpersonen in arm 3 moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1
  • Deelnemers moeten
• ten minste één eerdere systemische therapie hebben gekregen voor gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte, tenzij er geen standaardbehandeling beschikbaar is,

OF

--geen standaard eerstelijnsbehandeling tolereren,

OF

- de standaardbehandeling afwijzen nadat passend advies is gegeven.

Opmerking: deelnemers in arm 3, cohort 3 die PD-L1-positieve TNBC hebben, moeten vooruitgang hebben geboekt met atezolizumab + nab-paclitaxel. Deelnemers in arm 3, cohort 3 (p16-negatieve HNSCC) moeten progressie hebben gemaakt op of intolerant zijn geweest voor een regime met een platinamedicijn of cetuximab-monotherapie.

• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1.

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1.500/mcl
  • Bloedplaatjes >100.000/mcl
  • Hemoglobine > 9 g/dL zonder bloedtransfusie in de 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.
  • Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine < 3,0 x ULN
  • ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT) <2,5 x institutionele bovengrens van normaal OF bij proefpersonen met bekende levermetastasen, ASAT/ALAT < 3,0 x ULN
  • Een geschatte creatinineklaring (CrCl) > 60 ml/min/1,73 m2 met behulp van de berekening van Cockroft-Gault (https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc).
• De effecten van immunotherapieën op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat het bekend is dat zowel immunotherapiemiddelen als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) bij de aanvang van het onderzoek. tijdstip van aanvang van de studie, voor de duur van de studiebehandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis van de studiegeneesmiddel(en). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

• Deelnemers met een goed gecontroleerde hiv-infectie komen in aanmerking voor onderzoek zolang:

  • Op een effectieve antiretrovirale therapie (ART) > 4 weken en met bewijs van virale onderdrukking gedefinieerd als HIV viral load < 400 kopieën/ml bij opname
  • CD4+ aantal > 200 cellen/microL bij inschrijving

• Geen gemelde opportunistische infecties binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving, met uitzondering van het volgende dat is toegestaan:

  • Slokdarmcandidiasis behandeld in de afgelopen 6 maanden of verbetert momenteel met een antischimmelbehandeling
  • Orale en/of genitale HSV behandeld in de afgelopen 6 maanden of verbetert momenteel met antivirale behandeling
  • Mycobacterium avium-infectie in de afgelopen 6 maanden of die gedurende ten minste 1 maand is behandeld.
• Immunomodulerende geneesmiddelen moeten ten minste 1 week voorafgaand aan de inschrijving worden stopgezet voor recent kortdurend gebruik (minder dan of gelijk aan 14 dagen) of ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving worden stopgezet voor langdurig gebruik (> 14 dagen).
• Deelnemers moeten hun laatste behandeling > 4 weken of 5 halfwaardetijden van het laatste behandelingsmedicijn hebben gekregen, welke van de twee het kortst is voordat ze met de proef beginnen.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (HBV)-infectie komen in aanmerking voor onderzoek zolang de HBV-virale lading niet detecteerbaar is.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen (virale last is niet detecteerbaar). Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze 12 weken of langer na definitieve voltooiing van de behandeling een niet-detecteerbaar of niet-kwantificeerbaar HCV-RNA hebben.
• Proefpersonen moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met actieve hersenmetastasen of metastasen van het centrale zenuwstelsel (minder dan 28 dagen na definitieve radiotherapie of chirurgie van hersenmetastasen) zijn uitgesloten van deze klinische studie. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen echter wel in aanmerking als er geen is

magnetische resonantie beeldvorming (MRI) bewijs van progressie gedurende 6 weken nadat de behandeling is voltooid en de MRI binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving. Deelnemers die immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison-equivalent) nodig hebben voor palliatie, zijn uitgesloten. Patiënten met bewijs van intratumorale of peritumorale hersenmetastasebloeding op screeningsbeeldvorming worden ook uitgesloten, tenzij de hersenmetastasenbloeding graad <1 is en stabiel was op twee opeenvolgende beeldvormende scans.

• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als een van de onderzoeksgeneesmiddelen

• Gebruik van steroïden of actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel, met uitzondering van:

  • Diabetes type I, eczeem, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie of andere milde auto-immuunziekte waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is;
  • Deelnemers die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het oog op bijnierinsufficiëntie en in doses van <10 mg prednison of equivalent per dag;
  • Toediening van steroïden voor andere aandoeningen via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel;
  • Deelnemers aan fysiologische doses van systemische intraveneuze of orale corticosteroïdtherapie (groter dan of gelijk aan het equivalent van prednison 10 mg/dag.
  • Het gebruik van corticosteroïden als premedicatie voor onderzoeken met contrastversterking, wat voorafgaand aan inschrijving is toegestaan.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige bijkomende chronische of acute ziekte, zoals hart- of longziekte, leverziekte, bloedingsdiathese of recente (binnen 3 maanden) klinisch significante bloedingen of andere ziekte die door de onderzoeker wordt beschouwd als een hoog risico voor behandeling met geneesmiddelen in onderzoek.
• Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van: adequaat behandelde gelokaliseerde huidkanker, ductaal carcinoom in situ, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker of andere gelokaliseerde maligniteit die adequaat is behandeld.
• Ontvangst van elke orgaantransplantatie die voortdurende immunosuppressie vereist, inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Deelnemers met botmetastasen die binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn gestart met denosumab of een bisfosfonaattherapie. Voortzetting van eerdere therapie is toegestaan.
• Deelnemers met een QTcf-interval > 475 msec of > 480 msec met een BBB op screening-elektrocardiogram.
• Deelnemers met een persoonlijke of familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of die gelijktijdig een geneesmiddel gebruiken waarvan bekend is dat het significante QTc-verlenging veroorzaakt binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) na inschrijving
• Deelnemers met hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV) of cerebrovasculair accident binnen één jaar of acuut myocardinfarct binnen één jaar.
• Deelnemers die op medische indicatie geen bloedproducten of bloedtransfusies willen accepteren. Aangezien er een risico op ernstige bloedingen bestaat met M7824, moeten deelnemers bereid zijn om bloedtransfusies te ontvangen als dit medisch noodzakelijk is voor hun eigen veiligheid
• Elke andere aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, zou aangeven dat de proefpersoon een slechte kandidaat is voor de klinische proef of die de proefpersoon of de integriteit van de verkregen gegevens in gevaar zou brengen.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat het potentieel van de studiegeneesmiddelen voor teratogene of abortieve effecten onbekend is. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met onderzoeksgeneesmiddelen, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met onderzoeksgeneesmiddelen.