Studio di fase I/II che indaga la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, l'attività immunitaria e clinica di SX-682 in combinazione con BinTrafusp Alfa (M7824 o TGF-beta "Trap"/PD-L1) con CV301 TRICOM nei tumori solidi avanzati (STAT)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I partecipanti devono avere confermato istologicamente o citologicamente:

  • Tumore solido metastatico o localmente avanzato (Coorte 1)

O

--Tumore al seno triplo negativo (TNBC) metastatico o localmente ricorrente, non resecabile, definito come ER < 10%, PR < 10% per immunoistochimica (IHC) e HER 2 negativo. Il carcinoma mammario HER2 negativo o non amplificato è definito come IHC 0 o 1+ o IHC 2+ con numero medio di copie HER2 FISH < 4,0 segnali per cellula o HER2/CEP17 < 2,0 con numero medio di copie HER2 < 4,0 segnali per cellula.[89] Il test HER2 deve essere stato eseguito in un laboratorio accreditato dal College of American Pathology (CAP) o da un altro ente di accreditamento (Coorte 2).

O

• Tumore a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) metastatico o localmente ricorrente, non resecabile p16 negativo. I tumori orofaringei devono essere negativi per la sovraespressione di p16 mediante IHC secondo le linee guida ASCO/CAP e in un laboratorio accreditato CAP.[90] Tutti gli altri tumori maligni della testa e del collo non richiedono il test p16 (Coorte 3).

  • - I partecipanti devono avere una malattia metastatica o localmente avanzata confermata istologicamente o citologicamente. I rapporti storici di un laboratorio accreditato CAP sono accettabili.
  • I soggetti nelle braccia 1 e 2 possono avere una malattia misurabile o non misurabile ma valutabile (ad es. presenti alla scintigrafia ossea, marcatori tumorali in aumento, non misurabili con RECIST ma visibili alla TAC). I partecipanti con fluido del terzo spazio (ad esempio versamenti pleurici) come unico sito di malattia non saranno idonei. I soggetti nel braccio 3 devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1
  • I partecipanti devono
• hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica per malattia metastatica o localmente avanzata, a meno che non sia disponibile un trattamento standard,

O

--non tollerare il trattamento standard di prima linea,

O

--rifiutare il trattamento standard dopo che è stata fornita un'adeguata consulenza.

Nota: i partecipanti al braccio 3, coorte 3 con TNBC positivo per PD-L1 devono essere progrediti con atezolizumab + nab-paclitaxel. I partecipanti al braccio 3, coorte 3 (HNSCC p16 negativo) devono essere progrediti o essere stati intolleranti a un regime che prevedeva un farmaco a base di platino o cetuximab in monoterapia.

• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status ECOG 0 o 1.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/mcL
  • Piastrine >100.000/mcL
  • Emoglobina > 9 g/dL senza trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti l'arruolamento.
  • Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE in soggetti con sindrome di Gilbert, una bilirubina totale < 3,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X limite superiore istituzionale della norma OR in soggetti con metastasi epatiche note, AST/ALT < 3,0 X ULN
  • Una stima della clearance della creatinina (CrCl) > 60 ml/min/1,73 m2 utilizzando il calcolo di Cockroft-Gault (https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc).
• Gli effetti delle immunoterapie sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti immunoterapici così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) al momento dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

• I partecipanti con infezione da HIV ben controllata sono idonei per il processo a condizione che:

  • In terapia antiretrovirale (ART) efficace > 4 settimane e con evidenza di soppressione virale definita come carica virale dell'HIV < 400 copie/ml al momento dell'arruolamento
  • Conta di CD4+ > 200 cellule/microL all'arruolamento

• Nessuna infezione opportunistica segnalata entro 6 mesi prima dell'arruolamento ad eccezione delle seguenti che saranno consentite:

  • Candidosi esofagea trattata negli ultimi 6 mesi o attualmente in miglioramento con trattamento antimicotico
  • HSV orale e/o genitale trattato negli ultimi 6 mesi o attualmente in miglioramento con trattamento antivirale
  • Infezione da Mycobacterium avium negli ultimi 6 mesi o che è stata trattata per almeno 1 mese.
• I farmaci immunomodulanti devono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'arruolamento per uso recente a breve termine (inferiore o uguale a 14 giorni) o interrotti almeno 4 settimane prima dell'arruolamento per uso a lungo termine (> 14 giorni).
• I partecipanti devono aver ricevuto il loro ultimo trattamento> 4 settimane o 5 emivite dell'ultimo farmaco di trattamento, a seconda di quale sia più breve prima di iniziare il processo.
• I partecipanti con storia nota di infezione da epatite B (HBV) sono idonei per il processo a condizione che la carica virale dell'HBV non sia rilevabile.
• I pazienti con anamnesi nota di infezione da epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati (la carica virale non è rilevabile). Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno un RNA dell'HCV non rilevabile o non quantificabile 12 settimane o più dopo il completamento definitivo del trattamento.
• I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I partecipanti con metastasi cerebrali attive o metastasi del sistema nervoso centrale (a meno di 28 giorni dalla radioterapia definitiva o dalla chirurgia delle metastasi cerebrali) sono esclusi da questo studio clinico. Tuttavia, i pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se non c'è

evidenza di progressione per immagini a risonanza magnetica (MRI) per 6 settimane dopo il completamento del trattamento e la risonanza magnetica entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Sono esclusi i partecipanti che richiedono dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (> 10 mg/die di prednisone equivalente) per la palliazione. Sono esclusi anche i pazienti con evidenza di emorragia da metastasi cerebrali intratumorali o peritumorali all'imaging di screening, a meno che l'emorragia da metastasi cerebrali non sia di grado <1 e sia rimasta stabile in due scansioni di imaging consecutive.

• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a uno qualsiasi dei farmaci in studio

• Uso di steroidi o malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante ad eccezione di:

  • Diabete di tipo I, eczema, vitiligine, alopecia, psoriasi, ipo o ipertiroidismo o altra malattia autoimmune lieve che non richiede trattamento immunosoppressivo;
  • I partecipanti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo ai fini dell'insufficienza surrenalica ea dosi <10 mg di prednisone o equivalente al giorno;
  • La somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per determinare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile;
  • - Partecipanti a dosi fisiologiche di terapia sistemica con corticosteroidi per via endovenosa o orale (maggiori o uguali all'equivalente di prednisone 10 mg/giorno.
  • L'uso di corticosteroidi come premedicazione per studi con mezzo di contrasto consentito prima dell'arruolamento.
• - Partecipanti con una storia di gravi malattie croniche o acute intercorrenti, come malattie cardiache o polmonari, malattie epatiche, diatesi emorragica o eventi di sanguinamento clinicamente significativi recenti (entro 3 mesi) o altre malattie considerate dallo sperimentatore ad alto rischio per il trattamento farmacologico sperimentale.
• Storia di secondo tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento ad eccezione dei seguenti: carcinoma cutaneo localizzato adeguatamente trattato, carcinoma duttale in situ, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica o altro tumore maligno localizzato che è stato adeguatamente trattato.
• Ricezione di qualsiasi trapianto di organi che richieda un'immunosoppressione in corso, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali.
• - Partecipanti con metastasi ossee che hanno iniziato una terapia con denosumab o bifosfonati entro 28 giorni prima dell'arruolamento. È consentita la prosecuzione della terapia precedente.
• - Partecipanti che hanno un intervallo QTcf > 475 msec o > 480 msec con un BBB all'elettrocardiogramma di screening.
• - Partecipanti con una storia personale o familiare di sindrome del QT lungo o che assumono un farmaco concomitante noto per causare un significativo prolungamento dell'intervallo QTc entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) dall'arruolamento
• - Partecipanti con insufficienza cardiaca (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]) o incidente cerebrovascolare entro un anno o infarto miocardico acuto entro un anno.
• Partecipanti non disposti ad accettare emoderivati ​​o trasfusioni di sangue come indicato dal punto di vista medico. Poiché esiste il rischio di sanguinamento grave con M7824, i partecipanti devono essere disposti a ricevere trasfusioni di sangue se necessario dal punto di vista medico per la propria sicurezza
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio del Principal Investigator, indicherebbe che il soggetto è un candidato scarso per la sperimentazione clinica o metterebbe a repentaglio il soggetto o l'integrità dei dati ottenuti.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale di effetti teratogeni o abortivi dei farmaci in studio non è noto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci dello studio.