Sikkerhet og toleranse for SYNB8802 hos friske voksne frivillige og voksne personer med enterisk hyperoksaluri

Del 1 Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥ 18 til ≤ 64 år.
2. Kroppsmasseindeks (BMI) 18,5 til 28 kg/m2.
3. Kan og er villig til frivillig å fullføre prosessen med informert samtykke.
4. Tilgjengelig for og godtar alle studieprosedyrer, inkludert avføring, urin og blodinnsamling og overholdelse av diettkontroll, døgnovervåking, oppfølgingsbesøk og overholdelse av alle studieprosedyrer.
5. Mannlige forsøkspersoner som er seksuelt avholdende eller kirurgisk sterilisert (vasektomi), eller de som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner(e) og samtykker i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (som kondom med sæddrepende middel) kombinert med en akseptabel prevensjonsmetode for deres ikke-gravide kvinnelige partner(e) (som definert i inklusjonskriterium #6) etter informert samtykke, gjennom hele studien og i minimum 3 måneder etter siste dose av IMP, og som ikke har til hensikt å donere sæd i perioden fra screening til 3 måneder etter administrering av det medisinske undersøkelsesproduktet.

6. Kvinnelige forsøkspersoner som møter 1 av følgende:

   1. Kvinne i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest (humant koriongonadotropin) ved screening og ved baseline før start av IMP og må godta å bruke akseptable prevensjonsmetode(r) kombinert med en akseptabel prevensjonsmetode for deres mannlige partner(e) (som definert i inklusjonskriterium # 5) etter informert samtykke, gjennom hele studien og i minimum 3 måneder etter siste dose IMP. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer hormonell prevensjon, hormonell eller ikke-hormonell intrauterin enhet, bilateral tubal okklusjon, fullstendig avholdenhet, vasektomisert partner med dokumentert azoospermi 3 måneder etter prosedyren, diafragma med spermicid, cervical cap med spermicid, vaginal svamp med spermicid, eller hanne. kvinnelig kondom med eller uten sæddrepende middel.
   2. Premenopausal kvinne med minst 1 av følgende:

   Jeg. Dokumentert hysterektomi ii. Dokumentert bilateral salpingektomi iii. Dokumentert bilateral ooforektomi iv. Dokumentert tubal ligering/okklusjon v. Seksuell avholdenhet er foretrukket eller vanlig livsstil for forsøkspersonen c. Postmenopausale kvinner (12 måneder eller mer amenoré bekreftet ved follikkelstimulerende hormon [FSH] vurdering og over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker).

Del 1 Ekskluderingskriterier:

1. Akutt eller kronisk medisinsk (inkludert COVID-19-infeksjon), kirurgisk, psykiatrisk eller sosial tilstand eller laboratorieavvik som kan øke forsøkspersonrisikoen forbundet med studiedeltakelse, kompromittere overholdelse av studieprosedyrer og -krav, eller kan forvirre tolkning av studiesikkerhet eller PD-resultater og, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre emnet upassende for påmelding.
2. Kroppsmasseindeks (BMI) < 18,5 eller > 28 kg/m2.
3. Oxalobacter formigenes bærer.
4. Gravid (selv eller partner), eller ammende.
5. Kan ikke eller vil ikke avbryte vitamin C-tilskudd under studiens varighet.
6. Anamnese med eller nåværende immunsviktforstyrrelse inkludert autoimmune lidelser og human immunsviktvirus (HIV) antistoffpositivitet.
7. Hepatitt B-overflateantigenpositivitet (pasienter med hepatitt B-overflateantistoffpositivitet og hepatitt B-kjerneantistoffpositivitet er ikke utelukket, forutsatt at hepatitt B-overflateantigenet er negativt).
8. Hepatitt C antistoff positivitet, med mindre en hepatitt C virus ribonukleinsyre test er utført, og resultatet er negativt.
9. Anamnese med febril sykdom, bekreftet bakteriemi eller annen aktiv infeksjon ansett som klinisk signifikant av etterforskeren innen 30 dager før den forventede første dosen av IMP.
10. Historie om (i løpet av den siste måneden) passering av 3 eller flere løs avføring per dag; der 'løs avføring' er definert som en type 6 eller type 7 på Bristol Stool Chart (se vedlegg 1: Bristol Stool Chart).
11. Anamnese med nyrestein, nyre- eller bukspyttkjertelsykdom.
12. GI-lidelse (inkludert inflammatorisk eller irritabel tarmlidelse av enhver grad og kirurgisk fjerning av tarmseksjoner) som kan være assosiert med økte UOx-nivåer.
13. Aktiv eller tidligere historie med GI-blødning innen 60 dager før screeningbesøket som bekreftet av sykehusinnleggelsesrelaterte hendelser eller medisinsk historie med hematemese eller hematochezi.
14. Intoleranse eller allergisk reaksjon på EcN, esomeprazol eller PPI generelt, eller noen av ingrediensene i SYNB8802 eller placeboformuleringer.
15. Enhver tilstand (f.eks. cøliaki, gastrektomi, bypasskirurgi, ileostomi), reseptbelagte medisiner eller reseptfrie produkter som muligens kan påvirke absorpsjonen av medisiner eller næringsstoffer.
16. Tar for øyeblikket eller planlegger å ta en hvilken som helst type systemisk (f.eks. oral eller intravenøs) antibiotika innen 30 dager før dag 1 til og med siste dag av døgnovervåking. Unntak: aktuelle antibiotika er tillatt.
17. Større kirurgi (en operasjon på et organ i kraniet, brystet, magen eller bekkenhulen) eller innleggelse på sykehus i løpet av de siste 3 månedene før screening.
18. Planlagt kirurgi, sykehusinnleggelser, tannbehandling eller intervensjonsstudier mellom screening og siste forventet besøk som kan kreve antibiotika.
19. Å ta eller planlegge å ta probiotiske kosttilskudd (unntatt beriket mat) innen 30 dager før dag -1 og for varigheten av deltakelse og oppfølging.
20. Avhengighet av alkohol eller rusmidler.
21. Administrering eller inntak av et forsøkslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før screeningbesøk; eller nåværende påmelding i en undersøkelse.
22. Screening av laboratorieparametre (f.eks. kjemipanel, hematologi, koagulasjon) og EKG utenfor de normale grensene basert på standardområder, eller som definert i tabellen nedenfor, eller som vurderes å være klinisk signifikant av etterforskeren. En enkelt gjentatt evaluering er akseptabel.

Del 2 Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥ 18 til ≤ 74 år.
2. Kan og er villig til frivillig å fullføre prosessen med informert samtykke.
3. Tilgjengelig for og godtar alle studieprosedyrer, inkludert avføring, urin og blodinnsamling og overholdelse av diettkontroll, oppfølgingsbesøk og overholdelse av alle studieprosedyrer.
4. Enterisk hyperoksaluri sekundært til Roux-en-Y fedmekirurgi (minst 12 måneder etter operasjonen).
5. Urinoksalat ≥ 70 mg/24 timer (gjennomsnitt av minst 2 urinsamlinger under screening).
6. Mannlige forsøkspersoner som er seksuelt avholdende eller kirurgisk sterilisert (vasektomi), eller de som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner(e) og samtykker i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (som kondom med sæddrepende middel) kombinert med en akseptabel prevensjonsmetode for deres ikke-gravide kvinnelige partner(e) (som definert i inklusjonskriterium #7) etter informert samtykke, gjennom hele studien og i minimum 3 måneder etter siste dose IMP, og som ikke har til hensikt å donere sæd i periode fra screening til 3 måneder etter administrering av det medisinske undersøkelsesproduktet.

7. Kvinnelige forsøkspersoner som møter 1 av følgende:

   1. Kvinne i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest (humant koriongonadotropin) ved screening og ved baseline før start av IMP og må godta å bruke akseptable prevensjonsmetode(r) kombinert med en akseptabel prevensjonsmetode for deres mannlige partner(e) (som definert i inklusjonskriterium #6) etter informert samtykke, gjennom hele studien og i minimum 3 måneder etter siste dose IMP. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer hormonell prevensjon, hormonell eller ikke-hormonell intrauterin enhet, bilateral tubal okklusjon, fullstendig avholdenhet, vasektomisert partner med dokumentert azoospermi 3 måneder etter prosedyren, diafragma med spermicid, cervical cap med spermicid, vaginal svamp med spermicid, eller hanne. kvinnelig kondom med eller uten sæddrepende middel.
   2. Premenopausal kvinne med minst 1 av følgende:

   Jeg. Dokumentert hysterektomi ii. Dokumentert bilateral salpingektomi iii. Dokumentert bilateral ooforektomi iv. Dokumentert tubal ligering/okklusjon v. Seksuell avholdenhet er foretrukket eller vanlig livsstil for forsøkspersonen c. Postmenopausale kvinner (12 måneder eller mer amenoré verifisert ved FSH-vurdering og over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker).

8. Screeninglaboratorieevalueringer (f.eks. kjemipanel, fullstendig blodtelling med differensial, protrombintid [PT]/aktivert delvis tromboplastintid [aPTT], urinanalyse) og elektrokardiogram (EKG) må være innenfor normale grenser eller vurderes å være ikke klinisk signifikant av etterforsker.

Del 2 Ekskluderingskriterier:

1. Akutt eller kronisk medisinsk (inkludert COVID-19-infeksjon), kirurgisk, psykiatrisk eller sosial tilstand eller laboratorieavvik som kan øke forsøkspersonrisikoen forbundet med studiedeltakelse, kompromittere overholdelse av studieprosedyrer og -krav, eller kan forvirre tolkning av studiesikkerhet eller PD-resultater og, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre emnet upassende for påmelding.
2. Akutt nyresvikt eller eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. En enkelt gjentatt evaluering er akseptabel.
3. Kan ikke eller vil ikke avbryte vitamin C-tilskudd under studiens varighet.
4. Diagnose av primær hyperoksaluri eller annen årsak til hyperoksaluri.
5. Oxalobacter formigenes bærer.
6. Gravid (selv eller partner), eller ammende.
7. Tar for øyeblikket eller planlegger å ta noen form for systemisk (f.eks. oral eller intravenøs) antibiotika innen 30 dager før dag 1 gjennom den endelige sikkerhetsvurderingen. Unntak: aktuelle antibiotika er tillatt.
8. Større kirurgi (en operasjon på et organ i kraniet, brystet, magen eller bekkenhulen) eller innleggelse på sykehus i løpet av de siste 3 månedene før screening.
9. Planlagt kirurgi, sykehusinnleggelser, tannbehandling eller intervensjonsstudier mellom screening og siste forventet besøk.
10. Å ta eller planlegge å ta probiotiske kosttilskudd (unntatt beriket mat) innen 30 dager før dag -1 og for varigheten av deltakelsen.
11. Intoleranse eller allergisk reaksjon på EcN, esomeprazol eller PPI generelt, eller noen av ingrediensene i SYNB8802 eller placeboformuleringer.
12. Avhengighet av alkohol eller rusmidler.
13. Anamnese med eller nåværende immunsviktforstyrrelse inkludert autoimmune lidelser og HIV-antistoffpositivitet.
14. Hepatitt B-overflateantigenpositivitet (pasienter med hepatitt B-overflateantistoffpositivitet og hepatitt B-kjerneantistoffpositivitet er ikke utelukket, forutsatt at hepatitt B-overflateantigenet er negativt).
15. Hepatitt C antistoff positivitet, med mindre en hepatitt C virus ribonukleinsyre test er utført, og resultatet er negativt.
16. Administrering eller inntak av et forsøkslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før screeningbesøk; eller nåværende påmelding i en undersøkelse.
17. Anamnese med bakteriemi innen 30 dager før forventet første dose av IMP.
18. Historie med inflammatorisk tarmsykdom.