Seguridad y tolerabilidad de SYNB8802 en voluntarios adultos sanos y sujetos adultos con hiperoxaluria entérica

Criterios de inclusión de la parte 1:

1. Edad ≥ 18 a ≤ 64 años.
2. Índice de masa corporal (IMC) 18,5 a 28 kg/m2.
3. Capaz y dispuesto a completar voluntariamente el proceso de consentimiento informado.
4. Estar disponible y estar de acuerdo con todos los procedimientos del estudio, incluida la recolección de heces, orina y sangre y el cumplimiento del control de la dieta, el control de pacientes hospitalizados, las visitas de seguimiento y el cumplimiento de todos los procedimientos del estudio.
5. Sujetos masculinos que son sexualmente abstinentes o esterilizados quirúrgicamente (vasectomía), o aquellos que son sexualmente activos con una(s) pareja(s) femenina(s) y aceptan usar un método anticonceptivo aceptable (como un condón con espermicida) combinado con un método anticonceptivo aceptable para su(s) pareja(s) femenina(s) no embarazada(s) (tal como se define en el Criterio de Inclusión n.º 6) después del consentimiento informado, durante todo el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis de IMP, y que no tengan la intención de donar esperma en el período desde la Selección hasta 3 meses después de la administración del producto médico en investigación.

6. Sujetos femeninos que cumplan con 1 de los siguientes:

   1. La mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) debe tener una prueba de embarazo negativa (gonadotropina coriónica humana) en la selección y al inicio antes del inicio de IMP y debe aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables, combinados con un método anticonceptivo aceptable para su(s) pareja(s) masculina(s) (como se define en el Criterio de Inclusión n.º 5) después del consentimiento informado, durante todo el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis de IMP. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino hormonal o no hormonal, oclusión tubárica bilateral, abstinencia total, pareja vasectomizada con azoospermia documentada 3 meses después del procedimiento, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, esponja vaginal con espermicida, o condón femenino con o sin espermicida.
   2. Mujer premenopáusica con al menos 1 de los siguientes:

   i. Histerectomía documentada ii. Salpingectomía bilateral documentada iii. Ovariectomía bilateral documentada iv. Ligadura/oclusión de trompas documentada v. Se prefiere la abstinencia sexual o el estilo de vida habitual del sujeto c. Mujeres posmenopáusicas (12 meses o más de amenorrea verificada por evaluación de la hormona estimulante del folículo [FSH] y mayores de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas).

Criterios de exclusión de la Parte 1:

1. Condición médica aguda o crónica (incluida la infección por COVID-19), quirúrgica, psiquiátrica o social o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo del sujeto asociado con la participación en el estudio, comprometer el cumplimiento de los procedimientos y requisitos del estudio, o puede confundir la interpretación de la seguridad del estudio o los resultados de la DP y, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inapropiado para la inscripción.
2. Índice de masa corporal (IMC) < 18,5 o > 28 kg/m2.
3. Portador de Oxalobacter formigenes.
4. Embarazada (propia o de su pareja) o lactante.
5. No poder o no querer interrumpir la administración de suplementos de vitamina C durante la duración del estudio.
6. Antecedentes o trastorno de inmunodeficiencia actual, incluidos los trastornos autoinmunes y la positividad de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
7. Positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B (los sujetos con positividad para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B y positividad para el anticuerpo central de la hepatitis B no están excluidos, siempre que el antígeno de superficie de la hepatitis B sea negativo).
8. Positividad de anticuerpos contra la hepatitis C, a menos que se realice una prueba de ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C y el resultado sea negativo.
9. Antecedentes de enfermedad febril, bacteriemia confirmada u otra infección activa considerada clínicamente significativa por el investigador dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis anticipada de IMP.
10. Antecedentes de (en el último mes) paso de 3 o más heces blandas por día; donde 'heces sueltas' se define como Tipo 6 o Tipo 7 en el Gráfico de heces de Bristol (consulte el Apéndice 1: Gráfico de heces de Bristol).
11. Antecedentes de cálculos renales, enfermedad renal o pancreática.
12. Trastorno GI (incluido el trastorno inflamatorio o del intestino irritable de cualquier grado y la extirpación quirúrgica de secciones intestinales) que podría estar asociado con niveles elevados de UOx.
13. Historial activo o pasado de sangrado gastrointestinal dentro de los 60 días previos a la visita de selección, según lo confirmado por eventos relacionados con la hospitalización o historial médico de hematemesis o hematoquecia.
14. Intolerancia o reacción alérgica a EcN, esomeprazol o PPI en general, o cualquiera de los ingredientes en SYNB8802 o formulaciones de placebo.
15. Cualquier condición (p. ej., enfermedad celíaca, gastrectomía, cirugía de bypass, ileostomía), medicamento recetado o producto de venta libre que posiblemente pueda afectar la absorción de medicamentos o nutrientes.
16. Toma actualmente o planea tomar cualquier tipo de antibiótico sistémico (p. ej., oral o intravenoso) dentro de los 30 días anteriores al Día 1 hasta el último día de seguimiento del paciente hospitalizado. Excepción: se permiten los antibióticos tópicos.
17. Cirugía mayor (una operación en un órgano dentro del cráneo, el tórax, el abdomen o la cavidad pélvica) o internación en el hospital en los últimos 3 meses antes de la Selección.
18. Cirugía planificada, hospitalizaciones, trabajos dentales o estudios de intervención entre la selección y la última visita anticipada que podrían requerir antibióticos.
19. Tomando o planeando tomar suplementos probióticos (alimentos enriquecidos excluidos) dentro de los 30 días anteriores al Día -1 y durante la duración de la participación y el seguimiento.
20. Dependencia al alcohol o drogas de abuso.
21. Administración o ingestión de un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la visita de selección; o inscripción actual en un estudio de investigación.
22. Parámetros de laboratorio de detección (p. ej., panel de química, hematología, coagulación) y ECG fuera de los límites normales según los rangos estándar, o como se define en la tabla a continuación, o según lo considere clínicamente significativo el investigador. Una sola evaluación repetida es aceptable.

Parte 2 Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 a ≤ 74 años.
2. Capaz y dispuesto a completar voluntariamente el proceso de consentimiento informado.
3. Disponible y de acuerdo con todos los procedimientos del estudio, incluida la recolección de heces, orina y sangre y el cumplimiento del control de la dieta, las visitas de seguimiento y el cumplimiento de todos los procedimientos del estudio.
4. Hiperoxaluria entérica secundaria a cirugía bariátrica en Y de Roux (al menos 12 meses después de la cirugía).
5. Oxalato urinario ≥ 70 mg/24 horas (promedio de al menos 2 recolecciones de orina durante el Screening).
6. Sujetos masculinos que son sexualmente abstinentes o esterilizados quirúrgicamente (vasectomía), o aquellos que son sexualmente activos con una(s) pareja(s) femenina(s) y aceptan usar un método anticonceptivo aceptable (como un condón con espermicida) combinado con un método anticonceptivo aceptable para su(s) pareja(s) femenina(s) no embarazada(s) (tal como se define en el Criterio de Inclusión n.º 7) después del consentimiento informado, durante todo el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis de IMP, y que no tengan la intención de donar esperma en el período desde la selección hasta 3 meses después de la administración del producto médico en investigación.

7. Sujetos femeninos que cumplan con 1 de los siguientes:

   1. La mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) debe tener una prueba de embarazo negativa (gonadotropina coriónica humana) en la selección y al inicio antes del inicio de IMP y debe aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables, combinados con un método anticonceptivo aceptable para su(s) pareja(s) masculina(s) (como se define en el Criterio de Inclusión n.º 6) después del consentimiento informado, durante todo el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis de IMP. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino hormonal o no hormonal, oclusión tubárica bilateral, abstinencia total, pareja vasectomizada con azoospermia documentada 3 meses después del procedimiento, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, esponja vaginal con espermicida, o condón femenino con o sin espermicida.
   2. Mujer premenopáusica con al menos 1 de los siguientes:

   i. Histerectomía documentada ii. Salpingectomía bilateral documentada iii. Ovariectomía bilateral documentada iv. Ligadura/oclusión de trompas documentada v. Se prefiere la abstinencia sexual o el estilo de vida habitual del sujeto c. Mujeres posmenopáusicas (12 meses o más de amenorrea verificada por evaluación de FSH y mayores de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas).

8. Las evaluaciones de laboratorio de detección (p. ej., panel químico, hemograma completo con fórmula diferencial, tiempo de protrombina [PT]/tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT], análisis de orina) y el electrocardiograma (ECG) deben estar dentro de los límites normales o deben considerarse clínicamente no significativos por el investigador.

Criterios de exclusión de la Parte 2:

1. Condición médica aguda o crónica (incluida la infección por COVID-19), quirúrgica, psiquiátrica o social o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo del sujeto asociado con la participación en el estudio, comprometer el cumplimiento de los procedimientos y requisitos del estudio, o puede confundir la interpretación de la seguridad del estudio o los resultados de la DP y, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inapropiado para la inscripción.
2. Insuficiencia renal aguda o FGe < 45 ml/min/1,73 m2. Una sola evaluación repetida es aceptable.
3. No poder o no querer interrumpir la administración de suplementos de vitamina C durante la duración del estudio.
4. Diagnóstico de hiperoxaluria primaria o cualquier otra causa de hiperoxaluria.
5. Portador de Oxalobacter formigenes.
6. Embarazada (propia o de su pareja) o lactante.
7. Toma actualmente o planea tomar cualquier tipo de antibiótico sistémico (por ejemplo, oral o intravenoso) dentro de los 30 días anteriores al Día 1 hasta la evaluación de seguridad final. Excepción: se permiten los antibióticos tópicos.
8. Cirugía mayor (una operación en un órgano dentro del cráneo, el tórax, el abdomen o la cavidad pélvica) o internación en el hospital en los últimos 3 meses antes de la Selección.
9. Cirugía planificada, hospitalizaciones, trabajos dentales o estudios de intervención entre la selección y la última visita anticipada.
10. Tomar o planear tomar suplementos de probióticos (alimentos enriquecidos excluidos) dentro de los 30 días anteriores al Día -1 y durante la duración de la participación.
11. Intolerancia o reacción alérgica a EcN, esomeprazol o PPI en general, o cualquiera de los ingredientes en SYNB8802 o formulaciones de placebo.
12. Dependencia al alcohol o drogas de abuso.
13. Antecedentes o trastorno de inmunodeficiencia actual, incluidos los trastornos autoinmunes y la positividad de anticuerpos contra el VIH.
14. Positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B (los sujetos con positividad para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B y positividad para el anticuerpo central de la hepatitis B no están excluidos, siempre que el antígeno de superficie de la hepatitis B sea negativo).
15. Positividad de anticuerpos contra la hepatitis C, a menos que se realice una prueba de ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C y el resultado sea negativo.
16. Administración o ingestión de un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la visita de selección; o inscripción actual en un estudio de investigación.
17. Antecedentes de bacteriemia dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis anticipada de IMP.
18. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal.