Veiligheid en verdraagbaarheid van SYNB8802 bij gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen proefpersonen met enterische hyperoxalurie

Deel 1 Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 tot ≤ 64 jaar.
2. Body mass index (BMI) 18,5 tot 28 kg/m2.
3. In staat en bereid om vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsproces te voltooien.
4. Beschikbaar voor en akkoord met alle onderzoeksprocedures, inclusief uitwerpselen, urine en bloedafname en naleving van dieetcontrole, intramurale monitoring, vervolgbezoeken en naleving van alle onderzoeksprocedures.
5. Mannelijke proefpersonen die zich seksueel onthouden of chirurgisch gesteriliseerd zijn (vasectomie), of degenen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner(s) en ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (zoals een condoom met zaaddodend middel) in combinatie met een aanvaardbare anticonceptiemethode voor hun niet-zwangere vrouwelijke partner(s) (zoals gedefinieerd in opnamecriterium nr. 6) na geïnformeerde toestemming, gedurende de hele studie en gedurende minimaal 3 maanden na de laatste dosis IMP, en die niet van plan zijn sperma te doneren in de periode van Screening tot 3 maanden na toediening van het geneesmiddel voor onderzoek.

6. Vrouwelijke proefpersonen die aan 1 van de volgende criteria voldoen:

   1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest (humaan choriongonadotrofine) ondergaan bij de screening en bij baseline voorafgaand aan de start van IMP en moeten ermee instemmen aanvaardbare anticonceptiemethode(n) te gebruiken, gecombineerd met een aanvaardbare anticonceptiemethode voor hun mannelijke partner(s) (zoals gedefinieerd in opnamecriterium nr. 5) na geïnformeerde toestemming, gedurende de hele studie en gedurende minimaal 3 maanden na de laatste dosis IMP. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder andere hormonale anticonceptie, hormonaal of niet-hormonaal spiraaltje, bilaterale tubaire occlusie, volledige onthouding, gesteriliseerde partner met gedocumenteerde azoöspermie 3 maanden na de procedure, pessarium met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, vaginale spons met zaaddodend middel, of mannelijke of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel.
   2. Premenopauzale vrouw met ten minste 1 van de volgende:

   i. Gedocumenteerde hysterectomie ii. Gedocumenteerde bilaterale salpingectomie iii. Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie iv. Gedocumenteerde ligatie/occlusie van de eileiders v. Seksuele onthouding heeft de voorkeur of gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon c. Postmenopauzale vrouwen (12 maanden of langer amenorroe geverifieerd door follikelstimulerend hormoon [FSH]-beoordeling en ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken).

Deel 1 Uitsluitingscriteria:

1. Acute of chronische medische (inclusief COVID-19-infectie), chirurgische, psychiatrische of sociale toestand of laboratoriumafwijking die het risico van de proefpersoon in verband met deelname aan het onderzoek kan verhogen, de naleving van de onderzoeksprocedures en -vereisten in gevaar kan brengen, of de interpretatie van de studieveiligheid of PD-resultaten kan verwarren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor inschrijving.
2. Body mass index (BMI) < 18,5 of > 28 kg/m2.
3. Oxalobacter formigenes drager.
4. Zwanger (zelf of partner), of borstvoeding gevend.
5. Niet kunnen of willen stoppen met vitamine C-suppletie voor de duur van de studie.
6. Geschiedenis van of huidige immunodeficiëntiestoornis, waaronder auto-immuunziekten en positiviteit van antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
7. Hepatitis B-oppervlakteantigeenpositiviteit (proefpersonen met hepatitis B-oppervlakteantilichaampositiviteit en hepatitis B-kernantilichaampositiviteit zijn niet uitgesloten, op voorwaarde dat het hepatitis B-oppervlakteantigeen negatief is).
8. Hepatitis C-antilichaampositiviteit, tenzij een hepatitis C-virusribonucleïnezuurtest wordt uitgevoerd en het resultaat negatief is.
9. Voorgeschiedenis van met koorts gepaard gaande ziekte, bevestigde bacteriëmie of andere actieve infectie die door de onderzoeker klinisch significant wordt geacht binnen 30 dagen voorafgaand aan de verwachte eerste dosis IMP.
10. Geschiedenis van (in de afgelopen maand) passage van 3 of meer dunne ontlasting per dag; waarbij 'losse ontlasting' wordt gedefinieerd als Type 6 of Type 7 op de Bristol-ontlastingskaart (zie bijlage 1: Bristol-ontlastingskaart).
11. Geschiedenis van nierstenen, nier- of pancreasziekte.
12. Maagdarmstoornis (inclusief inflammatoire of prikkelbare darmaandoening van welke graad dan ook en chirurgische verwijdering van darmsecties) die in verband kan worden gebracht met verhoogde UOx-spiegels.
13. Actieve of voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen binnen 60 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek, zoals bevestigd door ziekenhuisopnamegerelateerde gebeurtenis(sen) of medische voorgeschiedenis van hematemese of hematochezie.
14. Intolerantie voor of allergische reactie op EcN, esomeprazol of PPI's in het algemeen, of een van de ingrediënten in SYNB8802- of placeboformuleringen.
15. Elke aandoening (bijv. coeliakie, gastrectomie, bypass-operatie, ileostoma), voorgeschreven medicijnen of vrij verkrijgbare producten die mogelijk de opname van medicijnen of voedingsstoffen kunnen beïnvloeden.
16. Neemt momenteel of is van plan om elk type systemisch (bijv. Oraal of intraveneus) antibioticum te gebruiken binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 tot en met de laatste dag van klinische monitoring. Uitzondering: topische antibiotica zijn toegestaan.
17. Grote operatie (een operatie aan een orgaan in de schedel, borst, buik of bekkenholte) of opname in een ziekenhuis in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
18. Geplande operaties, ziekenhuisopnames, tandheelkundig werk of interventionele onderzoeken tussen de screening en het laatste verwachte bezoek waarvoor mogelijk antibiotica nodig zijn.
19. Innemen of van plan zijn om probiotische supplementen in te nemen (exclusief verrijkte voedingsmiddelen) binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag -1 en voor de duur van deelname en follow-up.
20. Afhankelijkheid van alcohol of drugsmisbruik.
21. Toediening of inname van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan het screeningsbezoek; of huidige deelname aan een onderzoekend onderzoek.
22. Screening van laboratoriumparameters (bijv. chemiepanel, hematologie, coagulatie) en ECG buiten de normale limieten op basis van standaardbereiken, of zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel, of zoals beoordeeld als klinisch significant door de onderzoeker. Een enkele herhalingsevaluatie is acceptabel.

Deel 2 opnamecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 tot ≤ 74 jaar.
2. In staat en bereid om vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsproces te voltooien.
3. Beschikbaar voor en akkoord met alle onderzoeksprocedures, inclusief uitwerpselen, urine en bloedafname en naleving van dieetcontrole, vervolgbezoeken en naleving van alle onderzoeksprocedures.
4. Enterische hyperoxalurie secundair aan Roux-en-Y-bariatrische chirurgie (minstens 12 maanden na de operatie).
5. Urinair oxalaat ≥ 70 mg/24 uur (gemiddelde van ten minste 2 urinecollecties tijdens screening).
6. Mannelijke proefpersonen die seksueel abstinent zijn of chirurgisch gesteriliseerd zijn (vasectomie), of degenen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner(s) en ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (zoals condoom met zaaddodend middel) in combinatie met een aanvaardbare anticonceptiemethode voor hun niet-zwangere vrouwelijke partner(s) (zoals gedefinieerd in opnamecriterium nr. 7) na geïnformeerde toestemming, gedurende het hele onderzoek en gedurende minimaal 3 maanden na de laatste dosis IMP, en die niet van plan zijn sperma te doneren in de periode vanaf Screening tot 3 maanden na toediening van het geneesmiddel voor onderzoek.

7. Vrouwelijke proefpersonen die aan 1 van de volgende criteria voldoen:

   1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest (humaan choriongonadotrofine) ondergaan bij de screening en bij baseline voorafgaand aan de start van IMP en moeten ermee instemmen aanvaardbare anticonceptiemethode(n) te gebruiken, gecombineerd met een aanvaardbare anticonceptiemethode voor hun mannelijke partner(s) (zoals gedefinieerd in opnamecriterium nr. 6) na geïnformeerde toestemming, gedurende de hele studie en gedurende minimaal 3 maanden na de laatste dosis IMP. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder andere hormonale anticonceptie, hormonaal of niet-hormonaal spiraaltje, bilaterale tubaire occlusie, volledige onthouding, gesteriliseerde partner met gedocumenteerde azoöspermie 3 maanden na de procedure, pessarium met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, vaginale spons met zaaddodend middel, of mannelijke of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel.
   2. Premenopauzale vrouw met ten minste 1 van de volgende:

   i. Gedocumenteerde hysterectomie ii. Gedocumenteerde bilaterale salpingectomie iii. Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie iv. Gedocumenteerde ligatie/occlusie van de eileiders v. Seksuele onthouding heeft de voorkeur of gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon c. Postmenopauzale vrouwen (12 maanden of langer amenorroe geverifieerd door FSH-beoordeling en ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken).

8. Screeningslaboratoriumevaluaties (bijv. chemiepanel, volledig bloedbeeld met differentiaal, protrombinetijd [PT]/geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT], urineonderzoek) en elektrocardiogram (ECG) moeten binnen de normale limieten vallen of als niet klinisch significant worden beoordeeld door de onderzoeker.

Deel 2 Uitsluitingscriteria:

1. Acute of chronische medische (inclusief COVID-19-infectie), chirurgische, psychiatrische of sociale toestand of laboratoriumafwijking die het risico van de proefpersoon in verband met deelname aan het onderzoek kan verhogen, de naleving van de onderzoeksprocedures en -vereisten in gevaar kan brengen, of de interpretatie van de studieveiligheid of PD-resultaten kan verwarren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor inschrijving.
2. Acuut nierfalen of eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. Een enkele herhalingsevaluatie is acceptabel.
3. Niet kunnen of willen stoppen met vitamine C-suppletie voor de duur van de studie.
4. Diagnose van primaire hyperoxalurie of een andere oorzaak van hyperoxalurie.
5. Oxalobacter formigenes drager.
6. Zwanger (zelf of partner), of borstvoeding gevend.
7. Neemt momenteel elk type systemisch (bijv. oraal of intraveneus) antibioticum of is van plan dit te doen binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 tot en met de laatste veiligheidsbeoordeling. Uitzondering: topische antibiotica zijn toegestaan.
8. Grote operatie (een operatie aan een orgaan in de schedel, borst, buik of bekkenholte) of opname in een ziekenhuis in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
9. Geplande operaties, ziekenhuisopnames, tandheelkundig werk of interventionele onderzoeken tussen de screening en het laatst verwachte bezoek.
10. Innemen of van plan zijn om probiotische supplementen in te nemen (exclusief verrijkte voedingsmiddelen) binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag -1 en voor de duur van deelname.
11. Intolerantie voor of allergische reactie op EcN, esomeprazol of PPI's in het algemeen, of een van de ingrediënten in SYNB8802- of placeboformuleringen.
12. Afhankelijkheid van alcohol of drugsmisbruik.
13. Geschiedenis van of huidige immunodeficiëntiestoornis inclusief auto-immuunziekten en HIV-antilichaampositiviteit.
14. Hepatitis B-oppervlakteantigeenpositiviteit (proefpersonen met hepatitis B-oppervlakteantilichaampositiviteit en hepatitis B-kernantilichaampositiviteit zijn niet uitgesloten, op voorwaarde dat het hepatitis B-oppervlakteantigeen negatief is).
15. Hepatitis C-antilichaampositiviteit, tenzij een hepatitis C-virusribonucleïnezuurtest wordt uitgevoerd en het resultaat negatief is.
16. Toediening of inname van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan het screeningsbezoek; of huidige deelname aan een onderzoekend onderzoek.
17. Geschiedenis van bacteriëmie binnen 30 dagen voorafgaand aan de verwachte eerste dosis IMP.
18. Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen.