Sécurité et tolérance du SYNB8802 chez des volontaires adultes en bonne santé et des sujets adultes atteints d'hyperoxalurie entérique

Critères d'inclusion de la partie 1 :

1. Âge ≥ 18 à ≤ 64 ans.
2. Indice de masse corporelle (IMC) 18,5 à 28 kg/m2.
3. Capable et désireux de compléter volontairement le processus de consentement éclairé.
4. Disponible pour et accepter toutes les procédures d'étude, y compris la collecte de matières fécales, d'urine et de sang et le respect du contrôle de l'alimentation, la surveillance des patients hospitalisés, les visites de suivi et le respect de toutes les procédures d'étude.
5. Les sujets masculins qui sont sexuellement abstinents ou stérilisés chirurgicalement (vasectomie), ou ceux qui sont sexuellement actifs avec une ou plusieurs partenaires féminines et acceptent d'utiliser une méthode de contraception acceptable (comme un préservatif avec un spermicide) combinée à une méthode de contraception acceptable pour leur(s) partenaire(s) féminine(s) non enceinte(s) (tel que défini dans le critère d'inclusion n° 6) après consentement éclairé, tout au long de l'étude, et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP, et qui n'ont pas l'intention de donner du sperme dans la période allant du dépistage jusqu'à 3 mois après l'administration du produit médical expérimental.

6. Sujets féminins qui répondent à 1 des critères suivants :

   1. La femme en âge de procréer (WOCBP) doit avoir un test de grossesse négatif (gonadotrophine chorionique humaine) lors du dépistage et au départ avant le début de l'IMP et doit accepter d'utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception acceptables, associées à une méthode de contraception acceptable pour leur(s) partenaire(s) masculin(s) (tel que défini dans le critère d'inclusion n° 5) après consentement éclairé, tout au long de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP. Les méthodes de contraception acceptables comprennent la contraception hormonale, le dispositif intra-utérin hormonal ou non hormonal, l'occlusion tubaire bilatérale, l'abstinence complète, le partenaire vasectomisé avec une azoospermie documentée 3 mois après la procédure, le diaphragme avec spermicide, la cape cervicale avec spermicide, l'éponge vaginale avec spermicide ou l'homme ou préservatif féminin avec ou sans spermicide.
   2. Femme préménopausée avec au moins 1 des éléments suivants :

   je. Hystérectomie documentée ii. Salpingectomie bilatérale documentée iii. Ovariectomie bilatérale documentée iv. Ligature/occlusion des trompes documentée v. L'abstinence sexuelle est le mode de vie préféré ou habituel du sujet c. Femmes ménopausées (12 mois ou plus d'aménorrhée vérifiée par le bilan de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] et âgées de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques).

Critères d'exclusion de la partie 1 :

1. État médical aigu ou chronique (y compris l'infection au COVID-19), chirurgical, psychiatrique ou social ou anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque du sujet associé à la participation à l'étude, compromettre le respect des procédures et des exigences de l'étude, ou peut confondre l'interprétation de l'innocuité de l'étude ou des résultats de PD et, de l'avis de l'enquêteur, rendrait le sujet inapproprié pour l'inscription.
2. Indice de masse corporelle (IMC) < 18,5 ou > 28 kg/m2.
3. Porteur d'Oxalobacter formigenes.
4. Enceinte (elle-même ou partenaire) ou allaitante.
5. Incapable ou refusant d'arrêter la supplémentation en vitamine C pendant la durée de l'étude.
6. Antécédents ou trouble d'immunodéficience actuel, y compris les troubles auto-immuns et la positivité des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
7. Positivité à l'antigène de surface de l'hépatite B (les sujets présentant une positivité aux anticorps de surface de l'hépatite B et une positivité aux anticorps de base de l'hépatite B ne sont pas exclus, à condition que l'antigène de surface de l'hépatite B soit négatif).
8. Positivité des anticorps contre l'hépatite C, sauf si un test d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C est effectué et que le résultat est négatif.
9. Antécédents de maladie fébrile, bactériémie confirmée ou autre infection active jugée cliniquement significative par l'investigateur dans les 30 jours précédant la première dose prévue d'IMP.
10. Antécédents (au cours du dernier mois) passage de 3 selles molles ou plus par jour ; où « selles molles » est défini comme un type 6 ou un type 7 sur le tableau des selles de Bristol (voir l'annexe 1 : tableau des selles de Bristol).
11. Antécédents de calculs rénaux, de maladie rénale ou pancréatique.
12. Trouble gastro-intestinal (y compris trouble intestinal inflammatoire ou irritable de tout grade et ablation chirurgicale de sections intestinales) pouvant être associé à une augmentation des taux d'UOx.
13. Antécédents actifs ou passés de saignements gastro-intestinaux dans les 60 jours précédant la visite de dépistage, confirmés par des événements liés à l'hospitalisation ou des antécédents médicaux d'hématémèse ou d'hématochézie.
14. Intolérance ou réaction allergique à l'EcN, à l'ésoméprazole ou aux IPP en général, ou à l'un des ingrédients du SYNB8802 ou des formulations placebo.
15. Toute affection (par exemple, maladie coeliaque, gastrectomie, pontage, iléostomie), médicament sur ordonnance ou produit en vente libre susceptible d'affecter l'absorption des médicaments ou des nutriments.
16. Prend actuellement ou prévoit de prendre tout type d'antibiotique systémique (par exemple, oral ou intraveineux) dans les 30 jours précédant le jour 1 jusqu'au dernier jour de la surveillance en milieu hospitalier. Exception : les antibiotiques topiques sont autorisés.
17. Chirurgie majeure (une opération sur un organe dans le crâne, la poitrine, l'abdomen ou la cavité pelvienne) ou séjour à l'hôpital au cours des 3 derniers mois avant le dépistage.
18. Chirurgie planifiée, hospitalisations, soins dentaires ou études interventionnelles entre le dépistage et la dernière visite prévue pouvant nécessiter des antibiotiques.
19. Prendre ou prévoir de prendre des suppléments probiotiques (aliments enrichis exclus) dans les 30 jours précédant le jour -1 et pendant la durée de la participation et du suivi.
20. Dépendance à l'alcool ou aux drogues.
21. Administration ou ingestion d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la visite de sélection ; ou inscription actuelle à une étude expérimentale.
22. Paramètres de laboratoire de dépistage (par exemple, panel de chimie, hématologie, coagulation) et ECG en dehors des limites normales basées sur les plages standard, ou telles que définies dans le tableau ci-dessous, ou jugées cliniquement significatives par l'investigateur. Une seule évaluation répétée est acceptable.

Critères d'inclusion de la partie 2 :

1. Âge ≥ 18 à ≤ 74 ans.
2. Capable et désireux de compléter volontairement le processus de consentement éclairé.
3. Disponible pour et accepter toutes les procédures d'étude, y compris la collecte de matières fécales, d'urine et de sang et le respect du contrôle de l'alimentation, les visites de suivi et le respect de toutes les procédures d'étude.
4. Hyperoxalurie entérique secondaire à la chirurgie bariatrique de Roux-en-Y (au moins 12 mois post-opératoire).
5. Oxalate urinaire ≥ 70 mg/24 heures (moyenne d'au moins 2 collectes d'urine pendant le dépistage).
6. Les sujets masculins qui sont sexuellement abstinents ou stérilisés chirurgicalement (vasectomie), ou ceux qui sont sexuellement actifs avec une ou plusieurs partenaires féminines et acceptent d'utiliser une méthode de contraception acceptable (telle qu'un préservatif avec spermicide) associée à une méthode de contraception acceptable pour leur(s) partenaire(s) féminine(s) non enceinte(s) (tel que défini dans le critère d'inclusion n° 7) après consentement éclairé, tout au long de l'étude, et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP, et qui n'ont pas l'intention de donner du sperme dans le période allant du dépistage jusqu'à 3 mois après l'administration du produit médical expérimental.

7. Sujets féminins qui répondent à 1 des critères suivants :

   1. La femme en âge de procréer (WOCBP) doit avoir un test de grossesse négatif (gonadotrophine chorionique humaine) lors du dépistage et au départ avant le début de l'IMP et doit accepter d'utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception acceptables, associées à une méthode de contraception acceptable pour leur(s) partenaire(s) masculin(s) (tel que défini dans le critère d'inclusion n° 6) après consentement éclairé, tout au long de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP. Les méthodes de contraception acceptables comprennent la contraception hormonale, le dispositif intra-utérin hormonal ou non hormonal, l'occlusion tubaire bilatérale, l'abstinence complète, le partenaire vasectomisé avec une azoospermie documentée 3 mois après la procédure, le diaphragme avec spermicide, la cape cervicale avec spermicide, l'éponge vaginale avec spermicide ou l'homme ou préservatif féminin avec ou sans spermicide.
   2. Femme préménopausée avec au moins 1 des éléments suivants :

   je. Hystérectomie documentée ii. Salpingectomie bilatérale documentée iii. Ovariectomie bilatérale documentée iv. Ligature/occlusion des trompes documentée v. L'abstinence sexuelle est le mode de vie préféré ou habituel du sujet c. Femmes ménopausées (aménorrhée de 12 mois ou plus vérifiée par bilan FSH et âgée de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques).

8. Les évaluations de dépistage en laboratoire (p. ex., bilan chimique, numération globulaire complète avec formule différentielle, temps de prothrombine [PT]/temps de thromboplastine partielle activée [aPTT], analyse d'urine) et l'électrocardiogramme (ECG) doivent se situer dans les limites normales ou être jugés non cliniquement significatifs par le enquêteur.

Critères d'exclusion de la partie 2 :

1. État médical aigu ou chronique (y compris l'infection au COVID-19), chirurgical, psychiatrique ou social ou anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque du sujet associé à la participation à l'étude, compromettre le respect des procédures et des exigences de l'étude, ou peut confondre l'interprétation de l'innocuité de l'étude ou des résultats de PD et, de l'avis de l'enquêteur, rendrait le sujet inapproprié pour l'inscription.
2. Insuffisance rénale aiguë ou eGFR < 45 mL/min/1,73 m2. Une seule évaluation répétée est acceptable.
3. Incapable ou refusant d'arrêter la supplémentation en vitamine C pendant la durée de l'étude.
4. Diagnostic d'hyperoxalurie primaire ou de toute autre cause d'hyperoxalurie.
5. Porteur d'Oxalobacter formigenes.
6. Enceinte (elle-même ou partenaire) ou allaitante.
7. Prend actuellement ou prévoit de prendre tout type d'antibiotique systémique (par exemple, oral ou intraveineux) dans les 30 jours précédant le jour 1 jusqu'à l'évaluation finale de l'innocuité. Exception : les antibiotiques topiques sont autorisés.
8. Chirurgie majeure (une opération sur un organe dans le crâne, la poitrine, l'abdomen ou la cavité pelvienne) ou séjour à l'hôpital au cours des 3 derniers mois avant le dépistage.
9. Chirurgie planifiée, hospitalisations, soins dentaires ou études interventionnelles entre le dépistage et la dernière visite prévue.
10. Prendre ou prévoir de prendre des suppléments probiotiques (aliments enrichis exclus) dans les 30 jours précédant le jour -1 et pendant toute la durée de la participation.
11. Intolérance ou réaction allergique à l'EcN, à l'ésoméprazole ou aux IPP en général, ou à l'un des ingrédients du SYNB8802 ou des formulations placebo.
12. Dépendance à l'alcool ou aux drogues.
13. Antécédents ou trouble d'immunodéficience actuel, y compris les troubles auto-immuns et la positivité des anticorps anti-VIH.
14. Positivité à l'antigène de surface de l'hépatite B (les sujets présentant une positivité aux anticorps de surface de l'hépatite B et une positivité aux anticorps de base de l'hépatite B ne sont pas exclus, à condition que l'antigène de surface de l'hépatite B soit négatif).
15. Positivité des anticorps contre l'hépatite C, sauf si un test d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C est effectué et que le résultat est négatif.
16. Administration ou ingestion d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la visite de sélection ; ou inscription actuelle à une étude expérimentale.
17. Antécédents de bactériémie dans les 30 jours précédant la première dose prévue d'IMP.
18. Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin.