Sikkerhed og tolerabilitet af SYNB8802 hos raske voksne frivillige og voksne forsøgspersoner med enterisk hyperoxaluri

Del 1 Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 til ≤ 64 år.
2. Body mass index (BMI) 18,5 til 28 kg/m2.
3. I stand til og villig til frivilligt at fuldføre processen med informeret samtykke.
4. Tilgængelig for og accepterer alle undersøgelsesprocedurer, herunder afføring, urin og blodopsamling og overholdelse af diætkontrol, indlæggelsesovervågning, opfølgningsbesøg og overholdelse af alle undersøgelsesprocedurer.
5. Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt afholdende eller kirurgisk steriliserede (vasektomi), eller dem, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner(e) og accepterer at bruge en acceptabel præventionsmetode (såsom et kondom med sæddræbende middel) kombineret med en acceptabel præventionsmetode for deres ikke-gravide kvindelige partner(e) (som defineret i inklusionskriterium #6) efter informeret samtykke, gennem hele undersøgelsen og i minimum 3 måneder efter den sidste dosis IMP, og som ikke har til hensigt at donere sæd i perioden fra screening til 3 måneder efter administration af det afprøvede lægemiddel.

6. Kvindelige forsøgspersoner, der opfylder 1 af følgende:

   1. Kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest (humant choriongonadotropin) ved screening og ved baseline før start af IMP og skal acceptere at anvende acceptable præventionsmetode(r) kombineret med en acceptabel præventionsmetode for deres mandlige partner(e) (som defineret i inklusionskriterium #5) efter informeret samtykke, gennem hele undersøgelsen og i minimum 3 måneder efter den sidste dosis IMP. Acceptable præventionsmetoder omfatter hormonal prævention, hormonal eller ikke-hormonal intrauterin enhed, bilateral tubal okklusion, fuldstændig afholdenhed, vasektomiseret partner med dokumenteret azoospermi 3 måneder efter proceduren, diafragma med spermicid, cervikal hætte med spermicid, vaginal svamp med spermicid eller mandlig svamp. kvindekondom med eller uden sæddræbende middel.
   2. Præmenopausal kvinde med mindst 1 af følgende:

   jeg. Dokumenteret hysterektomi ii. Dokumenteret bilateral salpingektomi iii. Dokumenteret bilateral oophorektomi iv. Dokumenteret tubal ligering/okklusion v. Seksuel afholdenhed foretrækkes eller sædvanlig livsstil for forsøgspersonen c. Postmenopausale kvinder (12 måneder eller mere amenoré verificeret ved follikelstimulerende hormon [FSH] vurdering og over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager).

Del 1 Ekskluderingskriterier:

1. Akut eller kronisk medicinsk (herunder COVID-19-infektion), kirurgisk, psykiatrisk eller social tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge forsøgspersonens risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse, kompromittere overholdelse af undersøgelsesprocedurer og -krav eller kan forvirre fortolkning af undersøgelsessikkerhed eller PD-resultater og efter efterforskerens vurdering ville gøre emnet uegnet til optagelse.
2. Body mass index (BMI) < 18,5 eller > 28 kg/m2.
3. Oxalobacter formigenes bærer.
4. Gravid (selv eller partner) eller ammende.
5. Ude af stand til eller villige til at afbryde C-vitamintilskud i undersøgelsens varighed.
6. Anamnese med eller aktuel immundefektsygdom, herunder autoimmune lidelser og human immundefektvirus (HIV) antistofpositivitet.
7. Hepatitis B overfladeantigenpositivitet (personer med hepatitis B overfladeantistofpositivitet og hepatitis B kerneantistofpositivitet er ikke udelukket, forudsat at hepatitis B overfladeantigenet er negativt).
8. Hepatitis C antistof positivitet, medmindre der udføres en hepatitis C virus ribonukleinsyre test, og resultatet er negativt.
9. Anamnese med febril sygdom, bekræftet bakteriæmi eller anden aktiv infektion, der vurderes klinisk signifikant af investigator inden for 30 dage før den forventede første dosis af IMP.
10. Anamnese med (inden for den seneste måned) passage af 3 eller flere løs afføring pr. dag; hvor 'løs afføring' er defineret som en Type 6 eller Type 7 på Bristol Stool Chart (se bilag 1: Bristol Stool Chart).
11. Anamnese med nyresten, nyre- eller bugspytkirtelsygdom.
12. GI-lidelse (herunder inflammatorisk eller irritabel tarmsygdom af enhver grad og kirurgisk fjernelse af tarmafsnit), der kan være forbundet med øgede UOx-niveauer.
13. Aktiv eller tidligere GI-blødning inden for 60 dage før screeningsbesøget bekræftet af hospitalsindlæggelsesrelaterede hændelser eller sygehistorie med hæmatemese eller hæmatochezi.
14. Intolerance over for eller allergisk reaktion over for EcN, esomeprazol eller PPI'er generelt eller nogen af ​​ingredienserne i SYNB8802 eller placeboformuleringer.
15. Enhver tilstand (f.eks. cøliaki, gastrectomi, bypass-operation, ileostomi), receptpligtig medicin eller håndkøbsprodukter, der muligvis kan påvirke optagelsen af ​​medicin eller næringsstoffer.
16. Tager i øjeblikket eller planlægger at tage enhver form for systemisk (f.eks. oral eller intravenøs) antibiotika inden for 30 dage før dag 1 til og med den sidste dag af indlæggelsesovervågning. Undtagelse: topiske antibiotika er tilladt.
17. Større operation (en operation på et organ i kraniet, brystet, maven eller bækkenhulen) eller indlæggelse inden for de seneste 3 måneder før screening.
18. Planlagt operation, hospitalsindlæggelser, tandarbejde eller interventionsundersøgelser mellem screening og sidste forventede besøg, der kan kræve antibiotika.
19. Tager eller planlægger at tage probiotiske kosttilskud (berigede fødevarer undtaget) inden for 30 dage før dag -1 og i varigheden af ​​deltagelse og opfølgning.
20. Afhængighed af alkohol eller misbrugsstoffer.
21. Administration eller indtagelse af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før screeningsbesøget; eller aktuel tilmelding til en undersøgelse.
22. Screening af laboratorieparametre (f.eks. kemipanel, hæmatologi, koagulation) og EKG uden for de normale grænser baseret på standardintervaller, eller som defineret i nedenstående tabel, eller som vurderet til at være klinisk signifikant af investigator. En enkelt gentagen evaluering er acceptabel.

Del 2 Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 til ≤ 74 år.
2. I stand til og villig til frivilligt at fuldføre processen med informeret samtykke.
3. Tilgængelig for og accepterer alle undersøgelsesprocedurer, herunder afføring, urin og blodopsamling og overholdelse af kostkontrol, opfølgningsbesøg og overholdelse af alle undersøgelsesprocedurer.
4. Enterisk hyperoxaluri sekundært til Roux-en-Y fedmekirurgi (mindst 12 måneder efter operationen).
5. Urinoxalat ≥ 70 mg/24 timer (gennemsnit af mindst 2 urinopsamlinger under screening).
6. Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt afholdende eller kirurgisk steriliserede (vasektomi), eller dem, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner(e) og accepterer at bruge en acceptabel præventionsmetode (såsom kondom med sæddræbende middel) kombineret med en acceptabel præventionsmetode til deres ikke-gravide kvindelige partner(e) (som defineret i inklusionskriterium #7) efter informeret samtykke under hele undersøgelsen og i minimum 3 måneder efter den sidste dosis IMP, og som ikke har til hensigt at donere sæd i periode fra screening indtil 3 måneder efter administration af det afprøvede lægemiddel.

7. Kvindelige forsøgspersoner, der opfylder 1 af følgende:

   1. Kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest (humant choriongonadotropin) ved screening og ved baseline før start af IMP og skal acceptere at anvende acceptable præventionsmetode(r) kombineret med en acceptabel præventionsmetode for deres mandlige partner(e) (som defineret i inklusionskriterium #6) efter informeret samtykke, gennem hele undersøgelsen og i minimum 3 måneder efter den sidste dosis IMP. Acceptable præventionsmetoder omfatter hormonal prævention, hormonal eller ikke-hormonal intrauterin enhed, bilateral tubal okklusion, fuldstændig afholdenhed, vasektomiseret partner med dokumenteret azoospermi 3 måneder efter proceduren, diafragma med spermicid, cervikal hætte med spermicid, vaginal svamp med spermicid eller mandlig svamp. kvindekondom med eller uden sæddræbende middel.
   2. Præmenopausal kvinde med mindst 1 af følgende:

   jeg. Dokumenteret hysterektomi ii. Dokumenteret bilateral salpingektomi iii. Dokumenteret bilateral oophorektomi iv. Dokumenteret tubal ligering/okklusion v. Seksuel afholdenhed foretrækkes eller sædvanlig livsstil for forsøgspersonen c. Postmenopausale kvinder (12 måneder eller mere amenoré verificeret ved FSH-vurdering og over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager).

8. Screeninglaboratorieevalueringer (f.eks. kemipanel, fuldstændig blodtælling med differentiel, protrombintid [PT]/aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT], urinanalyse) og elektrokardiogram (EKG) skal være inden for normale grænser eller vurderes at være ikke klinisk signifikant af efterforsker.

Del 2 Ekskluderingskriterier:

1. Akut eller kronisk medicinsk (herunder COVID-19-infektion), kirurgisk, psykiatrisk eller social tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge forsøgspersonens risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse, kompromittere overholdelse af undersøgelsesprocedurer og -krav eller kan forvirre fortolkning af undersøgelsessikkerhed eller PD-resultater og efter efterforskerens vurdering ville gøre emnet uegnet til optagelse.
2. Akut nyresvigt eller eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. En enkelt gentagen evaluering er acceptabel.
3. Ude af stand til eller villige til at afbryde C-vitamintilskud i undersøgelsens varighed.
4. Diagnose af primær hyperoxaluri eller enhver anden årsag til hyperoxaluri.
5. Oxalobacter formigenes bærer.
6. Gravid (selv eller partner) eller ammende.
7. Tager i øjeblikket eller planlægger at tage enhver form for systemisk (f.eks. oral eller intravenøs) antibiotika inden for 30 dage før dag 1 gennem den endelige sikkerhedsvurdering. Undtagelse: topiske antibiotika er tilladt.
8. Større operation (en operation på et organ i kraniet, brystet, maven eller bækkenhulen) eller indlæggelse inden for de seneste 3 måneder før screening.
9. Planlagt operation, indlæggelser, tandarbejde eller interventionsundersøgelser mellem screening og sidste forventede besøg.
10. Tager eller planlægger at tage probiotiske kosttilskud (berigede fødevarer undtaget) inden for 30 dage før dag -1 og i hele deltagelsens varighed.
11. Intolerance over for eller allergisk reaktion over for EcN, esomeprazol eller PPI'er generelt eller nogen af ​​ingredienserne i SYNB8802 eller placeboformuleringer.
12. Afhængighed af alkohol eller misbrugsstoffer.
13. Anamnese med eller nuværende immundefektsygdom, herunder autoimmune lidelser og HIV-antistofpositivitet.
14. Hepatitis B overfladeantigenpositivitet (personer med hepatitis B overfladeantistofpositivitet og hepatitis B kerneantistofpositivitet er ikke udelukket, forudsat at hepatitis B overfladeantigenet er negativt).
15. Hepatitis C antistof positivitet, medmindre der udføres en hepatitis C virus ribonukleinsyre test, og resultatet er negativt.
16. Administration eller indtagelse af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før screeningsbesøget; eller aktuel tilmelding til en undersøgelse.
17. Anamnese med bakteriæmi inden for 30 dage før den forventede første dosis af IMP.
18. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom.