Bezpečnost a snášenlivost SYNB8802 u zdravých dospělých dobrovolníků a dospělých subjektů s enterickou hyperoxalurií

Část 1 Kritéria zahrnutí:

1. Věk ≥ 18 až ≤ 64 let.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,5 až 28 kg/m2.
3. Schopný a ochotný dobrovolně dokončit proces informovaného souhlasu.
4. Dostupné a souhlasit se všemi postupy studie, včetně odběru stolice, moči a krve a dodržování diety, monitorování v nemocnici, následné návštěvy a dodržování všech postupů studie.
5. Muži, kteří jsou sexuálně abstinenti nebo jsou chirurgicky sterilizováni (vazektomie), nebo ti, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou (partnerkami) a souhlasí s použitím přijatelné metody antikoncepce (jako je kondom se spermicidem) v kombinaci s přijatelnou metodou antikoncepce pro jejich netěhotnou partnerku (partnerky) (jak je definováno v kritériu pro zařazení č. 6) po informovaném souhlasu po celou dobu studie a po dobu minimálně 3 měsíců po poslední dávce IMP a kteří nemají v úmyslu darovat sperma v období od Screeningu do 3 měsíců po podání hodnoceného léčivého přípravku.

6. Subjekty ženského pohlaví, které splňují 1 z následujících podmínek:

   1. Žena ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test (lidský choriový gonadotropin) při screeningu a na začátku před zahájením IMP a musí souhlasit s použitím přijatelné metody(y) antikoncepce v kombinaci s přijatelnou metodou antikoncepce pro jejich mužského partnera (partnerů) (jak je definováno v kritériu pro zařazení č. 5) po informovaném souhlasu, v průběhu studie a po dobu minimálně 3 měsíců po poslední dávce IMP. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří hormonální antikoncepce, hormonální nebo nehormonální nitroděložní tělísko, bilaterální uzávěr vejcovodů, úplná abstinence, vasektomie partnera s prokázanou azoospermií 3 měsíce po výkonu, bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, vaginální houba se spermicidem nebo mužská popř. ženský kondom se spermicidem nebo bez něj.
   2. Premenopauzální žena s alespoň 1 z následujících:

   i. Dokumentovaná hysterektomie ii. Dokumentovaná bilaterální salpingektomie iii. Dokumentovaná bilaterální ooforektomie iv. Zdokumentovaná podvázání/okluze vejcovodů v. Upřednostňuje se sexuální abstinence nebo obvyklý životní styl subjektu. Ženy po menopauze (amenorea 12 měsíců nebo déle ověřená stanovením folikuly stimulujícího hormonu [FSH] a starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin).

Část 1 Kritéria vyloučení:

1. Akutní nebo chronické zdravotní (včetně infekce COVID-19), chirurgické, psychiatrické nebo sociální stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko subjektu spojené s účastí ve studii, ohrozit dodržování postupů a požadavků studie nebo mohou zmást interpretaci bezpečnosti studie nebo výsledků PD a podle úsudku zkoušejícího by byl subjekt nevhodný pro zápis.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) < 18,5 nebo > 28 kg/m2.
3. Nosič Oxalobacter formigenes.
4. Těhotná (sebe nebo partnerka) nebo kojící.
5. Neschopnost nebo ochotu přerušit suplementaci vitaminu C po dobu trvání studie.
6. Porucha imunodeficience v anamnéze nebo současná porucha včetně autoimunitních poruch a pozitivity protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV).
7. Pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B (subjekty s pozitivitou povrchových protilátek proti hepatitidě B a pozitivitou jádrových protilátek hepatitidy B nejsou vyloučeny, pokud je povrchový antigen hepatitidy B negativní).
8. Pozitivita protilátek proti hepatitidě C, pokud není proveden test na ribonukleovou kyselinu virem hepatitidy C a výsledek je negativní.
9. Anamnéza horečnatého onemocnění, potvrzená bakteriémie nebo jiná aktivní infekce, kterou zkoušející považoval za klinicky významnou, během 30 dnů před očekávanou první dávkou IMP.
10. Anamnéza (během posledního měsíce) 3 nebo více řídké stolice denně; kde „řídká stolice“ je definována jako typ 6 nebo typ 7 v tabulce Bristolské stolice (viz Příloha 1: Tabulka Bristolské stolice).
11. Anamnéza ledvinových kamenů, onemocnění ledvin nebo slinivky břišní.
12. Poruchy GI (včetně zánětlivého nebo dráždivého střeva jakéhokoli stupně a chirurgického odstranění částí střeva), které by mohly být spojeny se zvýšenými hladinami UOx.
13. Aktivní nebo minulá anamnéza GI krvácení během 60 dnů před screeningovou návštěvou potvrzená příhodou (příhodami) souvisejícími s hospitalizací nebo anamnézou hematemézy nebo hematochezie.
14. Nesnášenlivost nebo alergická reakce na EcN, esomeprazol nebo PPI obecně nebo na kteroukoli složku přípravku SYNB8802 nebo placebo.
15. Jakýkoli stav (např. celiakie, gastrektomie, bypass, ileostomie), léky na předpis nebo volně prodejný produkt, který může případně ovlivnit vstřebávání léků nebo živin.
16. V současné době užíváte nebo plánujete užívat jakýkoli typ systémového (např. perorálního nebo intravenózního) antibiotika během 30 dnů před 1. dnem až do posledního dne hospitalizace. Výjimka: lokální antibiotika jsou povolena.
17. Velký chirurgický zákrok (operace orgánu v lebeční, hrudní, břišní nebo pánevní dutině) nebo pobyt v nemocnici během posledních 3 měsíců před screeningem.
18. Plánovaná operace, hospitalizace, zubní práce nebo intervenční studie mezi screeningem a poslední předpokládanou návštěvou, která může vyžadovat antibiotika.
19. Užívání nebo plánování užívání probiotických doplňků (vyjma obohacených potravin) během 30 dnů před dnem -1 a po dobu účasti a sledování.
20. Závislost na alkoholu nebo drogách.
21. Podání nebo požití zkoumaného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před screeningovou návštěvou; nebo aktuální zápis do výzkumné studie.
22. Screeningové laboratorní parametry (např. chemický panel, hematologie, koagulace) a EKG mimo normální limity založené na standardních rozmezích, nebo jak je definováno v tabulce níže, nebo jak bylo zkoušejícím posouzeno jako klinicky významné. Jedno opakované hodnocení je přijatelné.

Část 2 Kritéria zahrnutí:

1. Věk ≥ 18 až ≤ 74 let.
2. Schopný a ochotný dobrovolně dokončit proces informovaného souhlasu.
3. Dostupné a souhlasit se všemi postupy studie, včetně odběru stolice, moči a krve a dodržování diety, následných návštěv a dodržování všech postupů studie.
4. Enterická hyperoxalurie sekundární po bariatrické operaci Roux-en-Y (nejméně 12 měsíců po operaci).
5. Oxalát v moči ≥ 70 mg/24 hodin (průměr alespoň 2 odběrů moči během screeningu).
6. Muži, kteří jsou sexuálně abstinenti nebo jsou chirurgicky sterilizováni (vazektomie), nebo ti, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou (partnerkami) a souhlasí s používáním přijatelné metody antikoncepce (jako je kondom se spermicidem) v kombinaci s přijatelnou metodou antikoncepce. jejich netěhotné partnerky (jak je definováno v kritériu pro zařazení č. 7) po informovaném souhlasu během studie a po dobu minimálně 3 měsíců po poslední dávce IMP a kteří nemají v úmyslu darovat sperma v období od Screeningu do 3 měsíců po podání hodnoceného léčivého přípravku.

7. Subjekty ženského pohlaví, které splňují 1 z následujících podmínek:

   1. Žena ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test (lidský choriový gonadotropin) při screeningu a na začátku před zahájením IMP a musí souhlasit s použitím přijatelné metody(y) antikoncepce v kombinaci s přijatelnou metodou antikoncepce jejich mužského partnera (partnerů) (jak je definováno v kritériu pro zařazení č. 6) po informovaném souhlasu, v průběhu studie a po dobu minimálně 3 měsíců po poslední dávce IMP. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří hormonální antikoncepce, hormonální nebo nehormonální nitroděložní tělísko, bilaterální uzávěr vejcovodů, úplná abstinence, vasektomie partnera s prokázanou azoospermií 3 měsíce po výkonu, bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, vaginální houba se spermicidem nebo mužská popř. ženský kondom se spermicidem nebo bez něj.
   2. Premenopauzální žena s alespoň 1 z následujících:

   i. Dokumentovaná hysterektomie ii. Dokumentovaná bilaterální salpingektomie iii. Dokumentovaná bilaterální ooforektomie iv. Zdokumentovaná podvázání/okluze vejcovodů v. Upřednostňuje se sexuální abstinence nebo obvyklý životní styl subjektu. Ženy po menopauze (12 měsíců a více amenorea ověřená hodnocením FSH a starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin).

8. Laboratorní screeningová hodnocení (např. chemický panel, kompletní krevní obraz s diferenciálem, protrombinový čas [PT]/aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT], analýza moči) a elektrokardiogram (EKG) musí být v normálních mezích nebo musí být považovány za klinicky nevýznamné. vyšetřovatel.

Část 2 Kritéria vyloučení:

1. Akutní nebo chronické zdravotní (včetně infekce COVID-19), chirurgické, psychiatrické nebo sociální stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko subjektu spojené s účastí ve studii, ohrozit dodržování postupů a požadavků studie nebo mohou zmást interpretaci bezpečnosti studie nebo výsledků PD a podle úsudku zkoušejícího by byl subjekt nevhodný pro zápis.
2. Akutní selhání ledvin nebo eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. Jedno opakované hodnocení je přijatelné.
3. Neschopnost nebo ochotu přerušit suplementaci vitaminu C po dobu trvání studie.
4. Diagnóza primární hyperoxalurie nebo jakékoli jiné příčiny hyperoxalurie.
5. Nosič Oxalobacter formigenes.
6. Těhotná (sebe nebo partnerka) nebo kojící.
7. V současné době užíváte nebo plánujete užívat jakýkoli typ systémového (např. perorálního nebo intravenózního) antibiotika během 30 dnů před 1. dnem prostřednictvím závěrečného hodnocení bezpečnosti. Výjimka: lokální antibiotika jsou povolena.
8. Velký chirurgický zákrok (operace orgánu v lebeční, hrudní, břišní nebo pánevní dutině) nebo pobyt v nemocnici během posledních 3 měsíců před screeningem.
9. Plánovaná operace, hospitalizace, zubní práce nebo intervenční studie mezi screeningem a poslední předpokládanou návštěvou.
10. Užívání nebo plánování užívání probiotických doplňků (vyjma obohacených potravin) během 30 dnů před dnem -1 a po dobu trvání účasti.
11. Nesnášenlivost nebo alergická reakce na EcN, esomeprazol nebo PPI obecně nebo na kteroukoli složku přípravku SYNB8802 nebo placebo.
12. Závislost na alkoholu nebo drogách.
13. Anamnéza nebo současná imunodeficitní porucha včetně autoimunitních poruch a pozitivity protilátek HIV.
14. Pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B (subjekty s pozitivitou povrchových protilátek proti hepatitidě B a pozitivitou jádrových protilátek hepatitidy B nejsou vyloučeny, pokud je povrchový antigen hepatitidy B negativní).
15. Pozitivita protilátek proti hepatitidě C, pokud není proveden test na ribonukleovou kyselinu virem hepatitidy C a výsledek je negativní.
16. Podání nebo požití zkoumaného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před screeningovou návštěvou; nebo aktuální zápis do výzkumné studie.
17. Bakterémie v anamnéze během 30 dnů před očekávanou první dávkou IMP.
18. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze.