Segurança e tolerabilidade de SYNB8802 em voluntários adultos saudáveis ​​e indivíduos adultos com hiperoxalúria entérica

Critérios de Inclusão da Parte 1:

1. Idade ≥ 18 a ≤ 64 anos.
2. Índice de massa corporal (IMC) 18,5 a 28 kg/m2.
3. Capaz e disposto a concluir voluntariamente o processo de consentimento informado.
4. Disponível e concorda com todos os procedimentos do estudo, incluindo coleta de fezes, urina e sangue e adesão ao controle da dieta, monitoramento de pacientes internados, visitas de acompanhamento e conformidade com todos os procedimentos do estudo.
5. Sujeitos do sexo masculino que são sexualmente abstinentes ou esterilizados cirurgicamente (vasectomia), ou aqueles que são sexualmente ativos com parceira(s) e concordam em usar um método aceitável de contracepção (como preservativo com espermicida) combinado com um método aceitável de contracepção para sua(s) parceira(s) não grávida(s) (conforme definido no Critério de Inclusão nº 6) após consentimento informado, durante todo o estudo e por um período mínimo de 3 meses após a última dose de IMP, e que não pretendam doar esperma em o período desde a triagem até 3 meses após a administração do produto médico experimental.

6. Indivíduos do sexo feminino que atendem a 1 dos seguintes:

   1. A mulher com potencial para engravidar (WOCBP) deve ter um teste de gravidez negativo (gonadotrofina coriônica humana) na triagem e na linha de base antes do início do IMP e deve concordar em usar método(s) de contracepção aceitável, combinado com um método de contracepção aceitável para seu(s) parceiro(s) masculino(s) (conforme definido no Critério de inclusão nº 5) após consentimento informado, durante todo o estudo e por um período mínimo de 3 meses após a última dose de IMP. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem contracepção hormonal, dispositivo intrauterino hormonal ou não hormonal, oclusão tubária bilateral, abstinência completa, parceiro vasectomizado com azoospermia documentada 3 meses após o procedimento, diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, esponja vaginal com espermicida ou masculino ou preservativo feminino com ou sem espermicida.
   2. Mulher na pré-menopausa com pelo menos 1 dos seguintes:

   eu. Histerectomia documentada ii. Salpingectomia bilateral documentada iii. Ooforectomia bilateral documentada iv. Laqueadura/oclusão tubária documentada v. Abstinência sexual é o estilo de vida preferido ou habitual do sujeito c. Mulheres na pós-menopausa (amenorréia de 12 meses ou mais verificada por avaliação do hormônio folículo-estimulante [FSH] e acima de 45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas).

Critérios de Exclusão da Parte 1:

1. Condição médica aguda ou crônica (incluindo infecção por COVID-19), cirúrgica, psiquiátrica ou social ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco do sujeito associado à participação no estudo, comprometer a adesão aos procedimentos e requisitos do estudo ou pode confundir a interpretação da segurança do estudo ou dos resultados de DP e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para inscrição.
2. Índice de massa corporal (IMC) < 18,5 ou > 28 kg/m2.
3. Portador de Oxalobacter formigenes.
4. Grávida (própria ou parceira) ou lactante.
5. Incapaz ou sem vontade de descontinuar a suplementação de vitamina C durante a duração do estudo.
6. Histórico ou distúrbio de imunodeficiência atual, incluindo distúrbios autoimunes e positividade de anticorpos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
7. Positividade do antígeno de superfície da hepatite B (indivíduos com positividade de anticorpo de superfície de hepatite B e positividade de anticorpo de núcleo de hepatite B não são excluídos, desde que o antígeno de superfície de hepatite B seja negativo).
8. Positividade do anticorpo da hepatite C, a menos que um teste de ácido ribonucléico do vírus da hepatite C seja realizado e o resultado seja negativo.
9. História de doença febril, bacteremia confirmada ou outra infecção ativa considerada clinicamente significativa pelo investigador dentro de 30 dias antes da primeira dose antecipada de IMP.
10. História de (no último mês) passagem de 3 ou mais fezes moles por dia; onde 'fezes moles' é definido como Tipo 6 ou Tipo 7 no Gráfico de Fezes de Bristol (consulte o Apêndice 1: Gráfico de Fezes de Bristol).
11. História de pedras nos rins, doença renal ou pancreática.
12. Distúrbio GI (incluindo distúrbio inflamatório ou do intestino irritável de qualquer grau e remoção cirúrgica de seções intestinais) que pode estar associado ao aumento dos níveis de UOx.
13. Histórico ativo ou passado de sangramento gastrointestinal dentro de 60 dias antes da visita de triagem, conforme confirmado por evento(s) relacionado(s) à hospitalização ou histórico médico de hematêmese ou hematoquezia.
14. Intolerância ou reação alérgica a EcN, esomeprazol ou PPIs em geral, ou qualquer um dos ingredientes em SYNB8802 ou formulações de placebo.
15. Qualquer condição (por exemplo, doença celíaca, gastrectomia, cirurgia de bypass, ileostomia), medicamentos prescritos ou produtos de venda livre que possam afetar a absorção de medicamentos ou nutrientes.
16. Atualmente tomando ou planeja tomar qualquer tipo de antibiótico sistêmico (por exemplo, oral ou intravenoso) dentro de 30 dias antes do Dia 1 até o último dia de monitoramento do paciente internado. Exceção: antibióticos tópicos são permitidos.
17. Cirurgia de grande porte (uma operação em um órgão dentro do crânio, tórax, abdômen ou cavidade pélvica) ou internação hospitalar nos últimos 3 meses antes da triagem.
18. Cirurgia planejada, hospitalizações, trabalho odontológico ou estudos intervencionistas entre a triagem e a última visita antecipada que podem exigir antibióticos.
19. Tomando ou planejando tomar suplementos probióticos (alimentos enriquecidos excluídos) dentro de 30 dias antes do Dia -1 e durante a participação e acompanhamento.
20. Dependência de álcool ou drogas de abuso.
21. Administração ou ingestão de um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da Visita de Triagem; ou inscrição atual em um estudo investigativo.
22. Parâmetros laboratoriais de triagem (por exemplo, painel químico, hematologia, coagulação) e ECG fora dos limites normais com base em intervalos padrão, ou conforme definido na tabela abaixo, ou conforme considerado clinicamente significativo pelo investigador. Uma única avaliação repetida é aceitável.

Critérios de Inclusão da Parte 2:

1. Idade ≥ 18 a ≤ 74 anos.
2. Capaz e disposto a concluir voluntariamente o processo de consentimento informado.
3. Disponível e concorda com todos os procedimentos do estudo, incluindo coleta de fezes, urina e sangue e adesão ao controle da dieta, visitas de acompanhamento e conformidade com todos os procedimentos do estudo.
4. Hiperoxalúria entérica secundária à cirurgia bariátrica em Y de Roux (pelo menos 12 meses após a cirurgia).
5. Oxalato urinário ≥ 70 mg/24 horas (média de pelo menos 2 coletas de urina durante a Triagem).
6. Sujeitos do sexo masculino que são sexualmente abstinentes ou esterilizados cirurgicamente (vasectomia), ou aqueles que são sexualmente ativos com parceira(s) e concordam em usar um método contraceptivo aceitável (como preservativo com espermicida) combinado com um método contraceptivo aceitável para sua(s) parceira(s) não grávida(s) (conforme definido no Critério de inclusão nº 7) após consentimento informado, durante todo o estudo e por um período mínimo de 3 meses após a última dose de IMP, e que não pretendam doar esperma no período desde a triagem até 3 meses após a administração do produto médico experimental.

7. Indivíduos do sexo feminino que atendem a 1 dos seguintes:

   1. A mulher com potencial para engravidar (WOCBP) deve ter um teste de gravidez negativo (gonadotrofina coriônica humana) na triagem e na linha de base antes do início do IMP e deve concordar em usar método(s) de contracepção aceitável, combinado com um método de contracepção aceitável para seu(s) parceiro(s) masculino(s) (conforme definido no Critério de inclusão nº 6) após consentimento informado, durante todo o estudo e por um período mínimo de 3 meses após a última dose de IMP. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem contracepção hormonal, dispositivo intrauterino hormonal ou não hormonal, oclusão tubária bilateral, abstinência completa, parceiro vasectomizado com azoospermia documentada 3 meses após o procedimento, diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, esponja vaginal com espermicida ou masculino ou preservativo feminino com ou sem espermicida.
   2. Mulher na pré-menopausa com pelo menos 1 dos seguintes:

   eu. Histerectomia documentada ii. Salpingectomia bilateral documentada iii. Ooforectomia bilateral documentada iv. Laqueadura/oclusão tubária documentada v. Abstinência sexual é o estilo de vida preferido ou habitual do sujeito c. Mulheres pós-menopáusicas (amenorréia de 12 meses ou mais verificada por avaliação de FSH e acima de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas).

8. Avaliações laboratoriais de triagem (por exemplo, painel químico, hemograma completo com diferencial, tempo de protrombina [PT]/tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT], exame de urina) e eletrocardiograma (ECG) devem estar dentro dos limites normais ou considerados clinicamente não significativos pelo investigador.

Critérios de Exclusão da Parte 2:

1. Condição médica aguda ou crônica (incluindo infecção por COVID-19), cirúrgica, psiquiátrica ou social ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco do sujeito associado à participação no estudo, comprometer a adesão aos procedimentos e requisitos do estudo ou pode confundir a interpretação da segurança do estudo ou dos resultados de DP e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para inscrição.
2. Insuficiência renal aguda ou eGFR < 45 mL/min/1,73 m2. Uma única avaliação repetida é aceitável.
3. Incapaz ou sem vontade de descontinuar a suplementação de vitamina C durante a duração do estudo.
4. Diagnóstico de hiperoxalúria primária ou qualquer outra causa de hiperoxalúria.
5. Portador de Oxalobacter formigenes.
6. Grávida (própria ou parceira) ou lactante.
7. Atualmente tomando ou planeja tomar qualquer tipo de antibiótico sistêmico (por exemplo, oral ou intravenoso) dentro de 30 dias antes do Dia 1 até a avaliação final de segurança. Exceção: antibióticos tópicos são permitidos.
8. Cirurgia de grande porte (uma operação em um órgão dentro do crânio, tórax, abdômen ou cavidade pélvica) ou internação hospitalar nos últimos 3 meses antes da triagem.
9. Cirurgia planejada, hospitalizações, trabalho odontológico ou estudos de intervenção entre a triagem e a última consulta prevista.
10. Tomando ou planejando tomar suplementos probióticos (alimentos enriquecidos excluídos) dentro de 30 dias antes do Dia -1 e durante a participação.
11. Intolerância ou reação alérgica a EcN, esomeprazol ou PPIs em geral, ou qualquer um dos ingredientes em SYNB8802 ou formulações de placebo.
12. Dependência de álcool ou drogas de abuso.
13. Histórico ou distúrbio de imunodeficiência atual, incluindo distúrbios autoimunes e positividade para anticorpos do HIV.
14. Positividade do antígeno de superfície da hepatite B (indivíduos com positividade de anticorpo de superfície de hepatite B e positividade de anticorpo de núcleo de hepatite B não são excluídos, desde que o antígeno de superfície de hepatite B seja negativo).
15. Positividade do anticorpo da hepatite C, a menos que um teste de ácido ribonucléico do vírus da hepatite C seja realizado e o resultado seja negativo.
16. Administração ou ingestão de um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da Visita de Triagem; ou inscrição atual em um estudo investigativo.
17. História de bacteremia dentro de 30 dias antes da primeira dose antecipada de IMP.
18. Histórico de doença inflamatória intestinal.