Sicurezza e tollerabilità di SYNB8802 in volontari adulti sani e soggetti adulti con iperossaluria enterica

Parte 1 Criteri di inclusione:

1. Età da ≥ 18 a ≤ 64 anni.
2. Indice di massa corporea (BMI) da 18,5 a 28 kg/m2.
3. In grado e disposto a completare volontariamente il processo di consenso informato.
4. Disponibile e d'accordo con tutte le procedure dello studio, comprese le feci, le urine e la raccolta del sangue e l'aderenza al controllo della dieta, il monitoraggio del ricovero, le visite di follow-up e il rispetto di tutte le procedure dello studio.
5. Soggetti di sesso maschile che sono sessualmente astinenti o sterilizzati chirurgicamente (vasectomia), o coloro che sono sessualmente attivi con una/e partner di sesso femminile e accettano di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (come un preservativo con spermicida) combinato con un metodo contraccettivo accettabile per la loro partner femminile non gravida (come definito nel criterio di inclusione n. 6) dopo il consenso informato, durante tutto lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP, e che non intendono donare sperma in il periodo dallo screening fino a 3 mesi dopo la somministrazione del medicinale sperimentale.

6. Soggetti di sesso femminile che soddisfano 1 dei seguenti:

   1. La donna in età fertile (WOCBP) deve avere un test di gravidanza negativo (gonadotropina corionica umana) allo screening e al basale prima dell'inizio dell'IMP e deve accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi accettabili, in combinazione con un metodo contraccettivo accettabile per i loro partner maschi (come definito nel criterio di inclusione n. 5) dopo il consenso informato, durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP. Metodi contraccettivi accettabili includono contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino ormonale o non ormonale, occlusione tubarica bilaterale, astinenza completa, partner vasectomizzato con azoospermia documentata 3 mesi dopo la procedura, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, spugna vaginale con spermicida, o maschio o femmina preservativo femminile con o senza spermicida.
   2. Donna in premenopausa con almeno 1 dei seguenti:

   io. Isterectomia documentata ii. Salpingectomia bilaterale documentata iii. Ovariectomia bilaterale documentata iv. Legatura/occlusione tubarica documentata v. L'astinenza sessuale è preferita o lo stile di vita abituale del soggetto c. Donne in postmenopausa (12 mesi o più di amenorrea verificata mediante valutazione dell'ormone follicolo-stimolante [FSH] e di età superiore a 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche).

Criteri di esclusione della parte 1:

1. Condizioni mediche acute o croniche (compresa l'infezione da COVID-19), chirurgiche, psichiatriche o sociali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio del soggetto associato alla partecipazione allo studio, compromettere l'aderenza alle procedure e ai requisiti dello studio o possono confondere l'interpretazione della sicurezza dello studio o dei risultati PD e, a giudizio dell'investigatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'arruolamento.
2. Indice di massa corporea (BMI) < 18,5 o > 28 kg/m2.
3. Portatore di Oxalobacter formigenes.
4. Incinta (auto o partner) o in allattamento.
5. Incapace o non disposto a interrompere l'integrazione di vitamina C per la durata dello studio.
6. Anamnesi o attuale disturbo da immunodeficienza, comprese le malattie autoimmuni e la positività agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
7. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B (non sono esclusi soggetti con positività agli anticorpi di superficie dell'epatite B e positività agli anticorpi core dell'epatite B, a condizione che l'antigene di superficie dell'epatite B sia negativo).
8. Positività agli anticorpi dell'epatite C, a meno che non venga eseguito un test dell'acido ribonucleico del virus dell'epatite C e il risultato sia negativo.
9. Storia di malattia febbrile, batteriemia confermata o altra infezione attiva ritenuta clinicamente significativa dallo sperimentatore entro 30 giorni prima della prima dose prevista di IMP.
10. Storia di (nell'ultimo mese) passaggio di 3 o più feci molli al giorno; dove 'feci molli' è definito come Tipo 6 o Tipo 7 sulla Bristol Stool Chart (vedi Appendice 1: Bristol Stool Chart).
11. Storia di calcoli renali, malattie renali o pancreatiche.
12. Disturbo gastrointestinale (incluso disturbo infiammatorio o dell'intestino irritabile di qualsiasi grado e rimozione chirurgica delle sezioni intestinali) che potrebbe essere associato ad un aumento dei livelli di UOx.
13. Anamnesi attiva o pregressa di sanguinamento gastrointestinale nei 60 giorni precedenti la visita di screening, confermata da eventi correlati all'ospedalizzazione o anamnesi di ematemesi o ematochezia.
14. Intolleranza o reazione allergica a EcN, esomeprazolo o PPI in generale o a uno qualsiasi degli ingredienti nelle formulazioni SYNB8802 o placebo.
15. Qualsiasi condizione (ad es. celiachia, gastrectomia, intervento chirurgico di bypass, ileostomia), prescrizione di farmaci o prodotti da banco che possono influire sull'assorbimento di farmaci o sostanze nutritive.
16. Attualmente sta assumendo o prevede di assumere qualsiasi tipo di antibiotico sistemico (ad esempio, orale o endovenoso) entro 30 giorni prima del giorno 1 fino all'ultimo giorno del monitoraggio ospedaliero. Eccezione: sono consentiti antibiotici topici.
17. Chirurgia maggiore (un'operazione su un organo all'interno del cranio, del torace, dell'addome o della cavità pelvica) o ricovero ospedaliero negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
18. Chirurgia pianificata, ricoveri, lavori dentistici o studi interventistici tra lo screening e l'ultima visita prevista che potrebbero richiedere antibiotici.
19. Assunzione o pianificazione di assumere integratori probiotici (alimenti arricchiti esclusi) entro 30 giorni prima del Giorno -1 e per la durata della partecipazione e del follow-up.
20. Dipendenza da alcol o droghe d'abuso.
21. Somministrazione o ingestione di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della visita di screening; o iscrizione in corso a uno studio sperimentale.
22. Screening dei parametri di laboratorio (ad esempio, pannello chimico, ematologia, coagulazione) ed ECG al di fuori dei limiti normali basati su intervalli standard, o come definito nella tabella sottostante, o come giudicato clinicamente significativo dallo sperimentatore. È accettabile una singola valutazione ripetuta.

Parte 2 Criteri di inclusione:

1. Età da ≥ 18 a ≤ 74 anni.
2. In grado e disposto a completare volontariamente il processo di consenso informato.
3. Disponibile e d'accordo con tutte le procedure dello studio, inclusi prelievo di feci, urine e sangue e aderenza al controllo della dieta, visite di follow-up e rispetto di tutte le procedure dello studio.
4. Iperossaluria enterica secondaria a chirurgia bariatrica Roux-en-Y (almeno 12 mesi dopo l'intervento).
5. Ossalato urinario ≥ 70 mg/24 ore (media di almeno 2 raccolte di urina durante lo screening).
6. Soggetti di sesso maschile che sono sessualmente astinenti o sterilizzati chirurgicamente (vasectomia), o coloro che sono sessualmente attivi con una/e partner di sesso femminile e accettano di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (come il preservativo con spermicida) combinato con un metodo contraccettivo accettabile per la loro partner femminile non gravida (come definito nel criterio di inclusione n. 7) dopo il consenso informato, durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP, e che non intendono donare sperma nel periodo dallo screening fino a 3 mesi dopo la somministrazione del medicinale sperimentale.

7. Soggetti di sesso femminile che soddisfano 1 dei seguenti:

   1. La donna in età fertile (WOCBP) deve avere un test di gravidanza negativo (gonadotropina corionica umana) allo screening e al basale prima dell'inizio dell'IMP e deve accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi accettabili, in combinazione con un metodo contraccettivo accettabile per i loro partner maschi (come definito nel criterio di inclusione n. 6) dopo il consenso informato, durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP. Metodi contraccettivi accettabili includono contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino ormonale o non ormonale, occlusione tubarica bilaterale, astinenza completa, partner vasectomizzato con azoospermia documentata 3 mesi dopo la procedura, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, spugna vaginale con spermicida, o maschio o femmina preservativo femminile con o senza spermicida.
   2. Donna in premenopausa con almeno 1 dei seguenti:

   io. Isterectomia documentata ii. Salpingectomia bilaterale documentata iii. Ovariectomia bilaterale documentata iv. Legatura/occlusione tubarica documentata v. L'astinenza sessuale è preferita o lo stile di vita abituale del soggetto c. Donne in postmenopausa (12 mesi o più di amenorrea verificata mediante valutazione dell'FSH e di età superiore a 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche).

8. Le valutazioni di laboratorio di screening (ad es. pannello chimico, emocromo completo con differenziale, tempo di protrombina [PT]/tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT], analisi delle urine) e l'elettrocardiogramma (ECG) devono rientrare nei limiti normali o essere giudicati clinicamente non significativi dal investigatore.

Criteri di esclusione della parte 2:

1. Condizioni mediche acute o croniche (compresa l'infezione da COVID-19), chirurgiche, psichiatriche o sociali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio del soggetto associato alla partecipazione allo studio, compromettere l'aderenza alle procedure e ai requisiti dello studio o possono confondere l'interpretazione della sicurezza dello studio o dei risultati PD e, a giudizio dell'investigatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'arruolamento.
2. Insufficienza renale acuta o eGFR < 45 mL/min/1,73 m2. È accettabile una singola valutazione ripetuta.
3. Incapace o non disposto a interrompere l'integrazione di vitamina C per la durata dello studio.
4. Diagnosi di iperossaluria primaria o qualsiasi altra causa di iperossaluria.
5. Portatore di Oxalobacter formigenes.
6. Incinta (auto o partner) o in allattamento.
7. Attualmente sta assumendo o prevede di assumere qualsiasi tipo di antibiotico sistemico (ad esempio, orale o endovenoso) entro 30 giorni prima del Giorno 1 attraverso la valutazione finale della sicurezza. Eccezione: sono consentiti antibiotici topici.
8. Chirurgia maggiore (un'operazione su un organo all'interno del cranio, del torace, dell'addome o della cavità pelvica) o ricovero ospedaliero negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
9. Chirurgia pianificata, ricoveri, lavori dentistici o studi interventistici tra lo screening e l'ultima visita prevista.
10. Assunzione o pianificazione di assumere integratori probiotici (alimenti arricchiti esclusi) entro 30 giorni prima del Giorno -1 e per la durata della partecipazione.
11. Intolleranza o reazione allergica a EcN, esomeprazolo o PPI in generale o a uno qualsiasi degli ingredienti nelle formulazioni SYNB8802 o placebo.
12. Dipendenza da alcol o droghe d'abuso.
13. Storia o attuale disturbo da immunodeficienza, compresi i disturbi autoimmuni e la positività agli anticorpi dell'HIV.
14. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B (non sono esclusi soggetti con positività agli anticorpi di superficie dell'epatite B e positività agli anticorpi core dell'epatite B, a condizione che l'antigene di superficie dell'epatite B sia negativo).
15. Positività agli anticorpi dell'epatite C, a meno che non venga eseguito un test dell'acido ribonucleico del virus dell'epatite C e il risultato sia negativo.
16. Somministrazione o ingestione di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della visita di screening; o iscrizione in corso a uno studio sperimentale.
17. Storia di batteriemia nei 30 giorni precedenti la prima dose prevista di IMP.
18. Storia di malattia infiammatoria intestinale.