Безопасность и переносимость SYNB8802 у здоровых взрослых добровольцев и взрослых субъектов с кишечной гипероксалурией

Часть 1 Критерии включения:

1. Возраст от ≥ 18 до ≤ 64 лет.
2. Индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 28 кг/м2.
3. Способны и готовы добровольно завершить процесс получения информированного согласия.
4. Доступен и согласен со всеми процедурами исследования, включая сбор кала, мочи и крови, а также соблюдение диетического контроля, стационарное наблюдение, последующие визиты и соблюдение всех процедур исследования.
5. Субъекты мужского пола, которые воздерживаются от половой жизни или подвергаются хирургической стерилизации (вазэктомия), или те, кто ведет активную половую жизнь с партнершей(ами) женского пола и соглашается использовать приемлемый метод контрацепции (например, презерватив со спермицидом) в сочетании с приемлемым методом контрацепции для их небеременных женщин-партнеров (как определено в Критерии включения № 6) после информированного согласия, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы ИЛП, и которые не намерены сдавать сперму в период от скрининга до 3 месяцев после введения исследуемого медицинского продукта.

6. Субъекты женского пола, отвечающие одному из следующих условий:

   1. Женщина детородного возраста (WOCBP) должна иметь отрицательный результат теста на беременность (хорионический гонадотропин человека) при скрининге и на исходном уровне до начала ИЛП и должна согласиться на использование приемлемого(ых) метода(ов) контрацепции в сочетании с приемлемым методом контрацепции для их партнера-мужчины (как определено в Критерии включения № 5) после информированного согласия, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы ИЛП. Приемлемые методы контрацепции включают гормональную контрацепцию, гормональную или негормональную внутриматочную спираль, двустороннюю окклюзию маточных труб, полное воздержание, вазэктомию партнера с подтвержденной азооспермией через 3 месяца после процедуры, диафрагму со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, вагинальную губку со спермицидом или мужской или женский презерватив со спермицидом или без него.
   2. Женщина в пременопаузе, по крайней мере, с одним из следующих признаков:

   я. Документированная гистерэктомия ii. Документированная двусторонняя сальпингэктомия iii. Документированная двусторонняя овариэктомия iv. Подтвержденная перевязка/окклюзия маточных труб v. Половое воздержание предпочтительно или обычный образ жизни субъекта c. Женщины в постменопаузе (аменорея 12 месяцев и более, подтвержденная определением уровня фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] и старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин).

Часть 1 Критерии исключения:

1. Острое или хроническое медицинское (включая инфекцию COVID-19), хирургическое, психиатрическое или социальное состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск субъекта, связанный с участием в исследовании, поставить под угрозу соблюдение процедур и требований исследования или могут исказить интерпретацию безопасности исследования или результатов PD и, по мнению исследователя, сделало бы субъекта непригодным для зачисления.
2. Индекс массы тела (ИМТ) < 18,5 или > 28 кг/м2.
3. Переносчик Oxalobacter formigenes.
4. Беременность (сама или партнерша) или кормление грудью.
5. Неспособность или нежелание прекратить прием витамина С на время исследования.
6. Иммунодефицитное расстройство в анамнезе или текущее, включая аутоиммунные расстройства и положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
7. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (субъекты с положительным результатом на поверхностные антитела к гепатиту В и на ядерные антитела к гепатиту В не исключаются, при условии, что поверхностный антиген гепатита В отрицательный).
8. Положительный результат на антитела к гепатиту С, за исключением случаев, когда проводится тест на рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С, и результат отрицательный.
9. Лихорадка в анамнезе, подтвержденная бактериемия или другая активная инфекция, признанная исследователем клинически значимой, в течение 30 дней до предполагаемой первой дозы ИЛП.
10. В анамнезе (в течение последнего месяца) жидкий стул 3 и более раз в сутки; где «жидкий стул» определяется как Тип 6 или Тип 7 по Бристольской таблице стула (см. Приложение 1: Бристольская таблица стула).
11. Камни в почках, заболевания почек или поджелудочной железы в анамнезе.
12. Желудочно-кишечные расстройства (включая воспалительные заболевания или расстройства раздраженного кишечника любой степени и хирургическое удаление участков кишечника), которые могут быть связаны с повышением уровня UOx.
13. Активное или прошедшее желудочно-кишечное кровотечение в течение 60 дней до визита для скрининга, что подтверждается событиями, связанными с госпитализацией, или кровавой рвотой или гематохезией в анамнезе.
14. Непереносимость или аллергическая реакция на EcN, эзомепразол или ИПП в целом или на любой из ингредиентов в препаратах SYNB8802 или плацебо.
15. Любое состояние (например, глютеновая болезнь, гастрэктомия, шунтирование, илеостомия), рецептурное лекарство или безрецептурный продукт, которые могут повлиять на всасывание лекарств или питательных веществ.
16. В настоящее время принимает или планирует принимать любой тип системного (например, перорального или внутривенного) антибиотика в течение 30 дней до дня 1 до последнего дня стационарного наблюдения. Исключение: разрешены местные антибиотики.
17. Серьезная операция (операция на органе черепа, грудной клетки, брюшной полости или тазовой полости) или пребывание в стационаре в течение последних 3 месяцев до скрининга.
18. Запланированная операция, госпитализация, стоматологические вмешательства или интервенционные исследования между скринингом и последним ожидаемым визитом, которые могут потребовать антибиотиков.
19. Прием или планирование приема пробиотических добавок (за исключением обогащенных продуктов) в течение 30 дней до Дня -1 и в течение всего периода участия и последующего наблюдения.
20. Зависимость от алкоголя или наркотиков.
21. Введение или прием исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до визита для скрининга; или текущую регистрацию в экспериментальном исследовании.
22. Скрининг лабораторных параметров (например, панель биохимии, гематология, коагуляция) и ЭКГ за пределами нормальных пределов, основанных на стандартных диапазонах, или как определено в таблице ниже, или как клинически значимое по мнению исследователя. Допускается однократная повторная оценка.

Часть 2 Критерии включения:

1. Возраст от ≥ 18 до ≤ 74 лет.
2. Способны и готовы добровольно завершить процесс получения информированного согласия.
3. Доступен и согласен со всеми процедурами исследования, включая сбор кала, мочи и крови, соблюдение диеты, контрольные визиты и соблюдение всех процедур исследования.
4. Кишечная гипероксалурия, вторичная по отношению к бариатрической операции по Ру (по крайней мере, через 12 месяцев после операции).
5. Оксалат в моче ≥ 70 мг/24 часа (среднее значение не менее 2 сборов мочи во время скрининга).
6. Субъекты мужского пола, которые воздерживаются от половой жизни или подвергаются хирургической стерилизации (вазэктомия), или те, кто ведет активную половую жизнь с партнершей(ами) женского пола и соглашается использовать приемлемый метод контрацепции (например, презерватив со спермицидом) в сочетании с приемлемым методом контрацепции для их небеременная женщина-партнер(ы) (как определено в Критерии включения № 7) после информированного согласия, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы ИЛП, и которые не намерены сдавать сперму в период от скрининга до 3 месяцев после введения исследуемого медицинского продукта.

7. Субъекты женского пола, отвечающие одному из следующих условий:

   1. Женщина детородного возраста (WOCBP) должна иметь отрицательный результат теста на беременность (хорионический гонадотропин человека) при скрининге и на исходном уровне до начала ИЛП и должна согласиться на использование приемлемого(ых) метода(ов) контрацепции в сочетании с приемлемым методом контрацепции для их партнера-мужчины (как определено в Критерии включения № 6) после информированного согласия, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы ИЛП. Приемлемые методы контрацепции включают гормональную контрацепцию, гормональную или негормональную внутриматочную спираль, двустороннюю окклюзию маточных труб, полное воздержание, вазэктомию партнера с подтвержденной азооспермией через 3 месяца после процедуры, диафрагму со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, вагинальную губку со спермицидом или мужской или женский презерватив со спермицидом или без него.
   2. Женщина в пременопаузе, по крайней мере, с одним из следующих признаков:

   я. Документированная гистерэктомия ii. Документированная двусторонняя сальпингэктомия iii. Документированная двусторонняя овариэктомия iv. Подтвержденная перевязка/окклюзия маточных труб v. Половое воздержание предпочтительно или обычный образ жизни субъекта c. Женщины в постменопаузе (аменорея 12 месяцев и более, подтвержденная оценкой ФСГ, и старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин).

8. Скрининговые лабораторные исследования (например, биохимический анализ крови, общий анализ крови с дифференциальным индексом, протромбиновое время [ПВ]/активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ], анализ мочи) и электрокардиограмма (ЭКГ) должны быть в пределах нормы или признаны не клинически значимыми. следователь.

Часть 2 Критерии исключения:

1. Острое или хроническое медицинское (включая инфекцию COVID-19), хирургическое, психиатрическое или социальное состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск субъекта, связанный с участием в исследовании, поставить под угрозу соблюдение процедур и требований исследования или могут исказить интерпретацию безопасности исследования или результатов PD и, по мнению исследователя, сделало бы субъекта непригодным для зачисления.
2. Острая почечная недостаточность или рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2. Допускается однократная повторная оценка.
3. Неспособность или нежелание прекратить прием витамина С на время исследования.
4. Диагностика первичной гипероксалурии или любой другой причины гипероксалурии.
5. Переносчик Oxalobacter formigenes.
6. Беременность (сама или партнерша) или кормление грудью.
7. В настоящее время принимаете или планируете принимать любой тип системного (например, перорального или внутривенного) антибиотика в течение 30 дней до 1-го дня до окончательной оценки безопасности. Исключение: разрешены местные антибиотики.
8. Серьезная операция (операция на органе черепа, грудной клетки, брюшной полости или тазовой полости) или пребывание в стационаре в течение последних 3 месяцев до скрининга.
9. Запланированная операция, госпитализация, стоматологические вмешательства или интервенционные исследования между скринингом и последним ожидаемым визитом.
10. Прием или планирование приема пробиотических добавок (за исключением обогащенных продуктов) в течение 30 дней до Дня -1 и в течение всего периода участия.
11. Непереносимость или аллергическая реакция на EcN, эзомепразол или ИПП в целом или на любой из ингредиентов в препаратах SYNB8802 или плацебо.
12. Зависимость от алкоголя или наркотиков.
13. Иммунодефицитное расстройство в анамнезе или в настоящее время, включая аутоиммунные расстройства и положительный результат на антитела к ВИЧ.
14. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (субъекты с положительным результатом на поверхностные антитела к гепатиту В и на ядерные антитела к гепатиту В не исключаются, при условии, что поверхностный антиген гепатита В отрицательный).
15. Положительный результат на антитела к гепатиту С, за исключением случаев, когда проводится тест на рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С, и результат отрицательный.
16. Введение или прием исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до визита для скрининга; или текущую регистрацию в экспериментальном исследовании.
17. История бактериемии в течение 30 дней до ожидаемой первой дозы ИМФ.
18. Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе.