Bezpieczeństwo i tolerancja SYNB8802 u zdrowych dorosłych ochotników i dorosłych pacjentów z hiperoksalurią jelitową

Część 1 Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 do ≤ 64 lat.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) 18,5 do 28 kg/m2.
3. Zdolny i chętny do dobrowolnego zakończenia procesu świadomej zgody.
4. Dostępny i zgadza się na wszystkie procedury badawcze, w tym pobieranie kału, moczu i krwi oraz przestrzeganie kontroli diety, monitorowanie pacjentów w szpitalu, wizyty kontrolne i przestrzeganie wszystkich procedur badawczych.
5. Mężczyźni, którzy zachowują abstynencję seksualną lub zostali poddani chirurgicznej sterylizacji (wazektomia) lub są aktywni seksualnie z partnerką (partnerkami) i zgadzają się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji (takiej jak prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) w połączeniu z akceptowalną metodą antykoncepcji ich nieciężarnych partnerek (zgodnie z definicją w Kryterium włączenia nr 6) po uzyskaniu świadomej zgody, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP oraz którzy nie zamierzają być dawcami nasienia w okres od Skriningu do 3 miesięcy po podaniu badanego produktu leczniczego.

6. Kobiety, które spełniają 1 z następujących kryteriów:

   1. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego (ludzka gonadotropina kosmówkowa) podczas badania przesiewowego i na początku badania przed rozpoczęciem IMP oraz musi wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji w połączeniu z akceptowalną metodą antykoncepcji do ich partner(ów) płci męskiej (zgodnie z definicją w Kryterium włączenia nr 5) po uzyskaniu świadomej zgody, przez cały okres badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Dopuszczalne metody antykoncepcji to antykoncepcja hormonalna, hormonalna lub niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna, obustronna niedrożność jajowodów, całkowita abstynencja, partner po wazektomii z udokumentowaną azoospermią po 3 miesiącach od zabiegu, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, gąbka dopochwowa ze środkiem plemnikobójczym lub męski lub prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez.
   2. Kobieta przed menopauzą z co najmniej 1 z poniższych:

   I. Udokumentowana histerektomia ii. Udokumentowana obustronna salpingektomia iii. Udokumentowane obustronne wycięcie jajników iv. Udokumentowane podwiązanie/niedrożność jajowodów v. Preferowana jest abstynencja seksualna lub zwykły tryb życia pacjenta c. Kobiety po menopauzie (brak miesiączki co najmniej 12 miesięcy potwierdzony badaniem hormonu folikulotropowego [FSH] i powyżej 45 lat przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych).

Część 1 Kryteria wykluczenia:

1. Ostra lub przewlekła choroba (w tym infekcja COVID-19), chirurgiczna, psychiatryczna lub społeczna albo nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko uczestnika związane z udziałem w badaniu, zagrażać przestrzeganiu procedur i wymagań badania lub mogą zakłócać interpretację bezpieczeństwa badania lub wyników PD i, w ocenie badacza, uczyniłoby przedmiot nieodpowiednim do włączenia.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) < 18,5 lub > 28 kg/m2.
3. Nosicielstwo Oxalobacter formigenes.
4. W ciąży (samodzielnie lub z partnerem) lub w okresie laktacji.
5. Nie mogą lub nie chcą przerwać suplementacji witaminy C na czas trwania badania.
6. Historia lub obecny niedobór odporności, w tym choroby autoimmunologiczne i obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).
7. Wynik dodatni na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał powierzchniowych i rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B nie są wykluczeni, pod warunkiem, że antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B jest ujemny).
8. Pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, chyba że wykonano test kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C, a wynik jest ujemny.
9. Historia choroby przebiegającej z gorączką, potwierdzonej bakteriemii lub innej czynnej infekcji uznanej przez badacza za istotną klinicznie w ciągu 30 dni przed przewidywaną pierwszą dawką IMP.
10. Historia oddawania (w ciągu ostatniego miesiąca) 3 lub więcej luźnych stolców dziennie; gdzie „luźny stolec” jest zdefiniowany jako Typ 6 lub Typ 7 na Bristolskim Wykresie Stolca (patrz Załącznik 1: Bristolski Wykres Stolca).
11. Historia kamieni nerkowych, choroby nerek lub trzustki.
12. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (w tym zaburzenia zapalne lub jelita drażliwego dowolnego stopnia oraz chirurgiczne usunięcie odcinków jelita), które mogą być związane ze zwiększonym poziomem UOx.
13. Czynna lub przebyta historia krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu 60 dni przed wizytą przesiewową potwierdzona zdarzeniami związanymi z hospitalizacją lub krwawymi wymiotami lub krwawymi wzdęciami w wywiadzie.
14. Nietolerancja lub reakcja alergiczna na EcN, esomeprazol lub PPI ogólnie, lub którykolwiek ze składników preparatów SYNB8802 lub placebo.
15. Wszelkie schorzenia (np. celiakia, resekcja żołądka, operacja pomostowania, ileostomia), leki na receptę lub produkty dostępne bez recepty, które mogą wpływać na wchłanianie leków lub składników odżywczych.
16. Obecnie przyjmuje lub planuje przyjmować antybiotyki ogólnoustrojowe (np. doustne lub dożylne) w ciągu 30 dni przed dniem 1. do ostatniego dnia monitorowania pacjenta w szpitalu. Wyjątek: miejscowe antybiotyki są dozwolone.
17. Poważna operacja (operacja narządu w obrębie czaszki, klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) lub pobyt w szpitalu stacjonarnym w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
18. Planowana operacja, hospitalizacje, zabiegi dentystyczne lub badania interwencyjne między badaniem przesiewowym a ostatnią przewidywaną wizytą, która może wymagać antybiotyków.
19. Przyjmowanie lub planowanie przyjmowania suplementów probiotycznych (z wyłączeniem pokarmów wzbogaconych) w ciągu 30 dni przed Dniem -1 oraz na czas uczestnictwa i obserwacji.
20. Uzależnienie od alkoholu lub narkotyków.
21. Podanie lub przyjęcie badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed wizytą przesiewową; lub bieżąca rejestracja do badania naukowego.
22. Przesiewowe parametry laboratoryjne (np. panel biochemiczny, hematologia, krzepnięcie) i EKG poza normalnymi granicami w oparciu o zakresy standardowe lub określone w poniższej tabeli lub uznane przez badacza za istotne klinicznie. Dopuszczalna jest pojedyncza powtórna ocena.

Część 2 Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 do ≤ 74 lat.
2. Zdolny i chętny do dobrowolnego zakończenia procesu świadomej zgody.
3. Dostępny i zgadza się na wszystkie procedury badawcze, w tym pobieranie kału, moczu i krwi oraz przestrzeganie kontroli diety, wizyt kontrolnych i przestrzeganie wszystkich procedur badawczych.
4. Hiperoksaluria jelitowa wtórna do operacji bariatrycznej Roux-en-Y (co najmniej 12 miesięcy po operacji).
5. Szczawian w moczu ≥ 70 mg/24 godziny (średnia z co najmniej 2 zbiórek moczu podczas badania przesiewowego).
6. Mężczyźni, którzy zachowują abstynencję seksualną lub zostali poddani sterylizacji chirurgicznej (wazektomia) lub są aktywni seksualnie z partnerką(ami) i zgadzają się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji (takiej jak prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) w połączeniu z akceptowalną metodą antykoncepcji w celu ich niebędących w ciąży partnerek (zgodnie z definicją w Kryterium włączenia nr 7) po uzyskaniu świadomej zgody, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP oraz którzy nie zamierzają być dawcami nasienia w okres od badania przesiewowego do 3 miesięcy po podaniu badanego produktu leczniczego.

7. Kobiety, które spełniają 1 z następujących kryteriów:

   1. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego (ludzka gonadotropina kosmówkowa) podczas badania przesiewowego i na początku badania przed rozpoczęciem IMP oraz musi wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji w połączeniu z akceptowalną metodą antykoncepcji do ich partner(ów) płci męskiej (zgodnie z definicją w Kryterium włączenia nr 6) po uzyskaniu świadomej zgody, przez cały okres badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Dopuszczalne metody antykoncepcji to antykoncepcja hormonalna, hormonalna lub niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna, obustronna niedrożność jajowodów, całkowita abstynencja, partner po wazektomii z udokumentowaną azoospermią po 3 miesiącach od zabiegu, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, gąbka dopochwowa ze środkiem plemnikobójczym lub męski lub prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez.
   2. Kobieta przed menopauzą z co najmniej 1 z poniższych:

   I. Udokumentowana histerektomia ii. Udokumentowana obustronna salpingektomia iii. Udokumentowane obustronne wycięcie jajników iv. Udokumentowane podwiązanie/niedrożność jajowodów v. Preferowana jest abstynencja seksualna lub zwykły tryb życia pacjenta c. Kobiety po menopauzie (brak miesiączki co najmniej 12 miesięcy potwierdzony oceną FSH i powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych).

8. Przesiewowe oceny laboratoryjne (np. panel biochemiczny, pełna morfologia krwi z rozmazem, czas protrombinowy [PT]/czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT], analiza moczu) i elektrokardiogram (EKG) muszą mieścić się w granicach normy lub zostać uznane za nieistotne klinicznie na podstawie badacz.

Część 2 Kryteria wykluczenia:

1. Ostra lub przewlekła choroba (w tym infekcja COVID-19), chirurgiczna, psychiatryczna lub społeczna albo nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko uczestnika związane z udziałem w badaniu, zagrażać przestrzeganiu procedur i wymagań badania lub mogą zakłócać interpretację bezpieczeństwa badania lub wyników PD i, w ocenie badacza, uczyniłoby przedmiot nieodpowiednim do włączenia.
2. Ostra niewydolność nerek lub eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. Dopuszczalna jest pojedyncza powtórna ocena.
3. Nie mogą lub nie chcą przerwać suplementacji witaminy C na czas trwania badania.
4. Rozpoznanie pierwotnej hiperoksalurii lub jakiejkolwiek innej przyczyny hiperoksalurii.
5. Nosicielstwo Oxalobacter formigenes.
6. W ciąży (samodzielnie lub z partnerem) lub w okresie laktacji.
7. Obecnie przyjmuje lub planuje przyjmować jakikolwiek ogólnoustrojowy (np. doustny lub dożylny) antybiotyk w ciągu 30 dni przed 1. dniem ostatecznej oceny bezpieczeństwa. Wyjątek: miejscowe antybiotyki są dozwolone.
8. Poważna operacja (operacja narządu w obrębie czaszki, klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) lub pobyt w szpitalu stacjonarnym w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
9. Planowana operacja, hospitalizacje, zabiegi dentystyczne lub badania interwencyjne między badaniem przesiewowym a ostatnią przewidywaną wizytą.
10. Przyjmowanie lub planowanie przyjmowania suplementów probiotycznych (z wyłączeniem żywności wzbogaconej) w ciągu 30 dni przed Dniem -1 i na czas trwania uczestnictwa.
11. Nietolerancja lub reakcja alergiczna na EcN, esomeprazol lub PPI ogólnie, lub którykolwiek ze składników preparatów SYNB8802 lub placebo.
12. Uzależnienie od alkoholu lub narkotyków.
13. Historia lub obecne zaburzenie niedoboru odporności, w tym choroby autoimmunologiczne i obecność przeciwciał przeciwko HIV.
14. Wynik dodatni na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał powierzchniowych i rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B nie są wykluczeni, pod warunkiem, że antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B jest ujemny).
15. Pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, chyba że wykonano test kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C, a wynik jest ujemny.
16. Podanie lub przyjęcie badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed wizytą przesiewową; lub bieżąca rejestracja do badania naukowego.
17. Historia bakteriemii w ciągu 30 dni przed przewidywaną pierwszą dawką IMP.
18. Historia nieswoistych zapaleń jelit.