Sicherheit und Verträglichkeit von SYNB8802 bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und erwachsenen Probanden mit enterischer Hyperoxalurie

Teil 1 Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 bis ≤ 64 Jahre.
2. Body-Mass-Index (BMI) 18,5 bis 28 kg/m2.
3. Fähig und willens, den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung freiwillig abzuschließen.
4. Steht für alle Studienabläufe zur Verfügung und stimmt diesen zu, einschließlich der Kot-, Urin- und Blutentnahme sowie der Einhaltung der Diätkontrolle, der stationären Überwachung, Nachuntersuchungen und der Einhaltung aller Studienabläufe.
5. Männliche Probanden, die sexuell abstinent oder chirurgisch sterilisiert (Vasektomie) sind, oder solche, die mit einer oder mehreren weiblichen Partnerinnen sexuell aktiv sind und sich bereit erklären, eine akzeptable Verhütungsmethode (z. B. ein Kondom mit Spermizid) in Kombination mit einer akzeptablen Verhütungsmethode anzuwenden für ihre nicht schwangeren Partnerinnen (wie in Einschlusskriterium Nr. 6 definiert) nach Einverständniserklärung, während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis und die nicht beabsichtigen, Sperma zu spenden der Zeitraum vom Screening bis 3 Monate nach Verabreichung des Prüfpräparats.

6. Weibliche Probanden, die eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening und zu Studienbeginn vor Beginn der IMP einen negativen Schwangerschaftstest (humanes Choriongonadotropin) haben und müssen der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden in Kombination mit einer akzeptablen Verhütungsmethode zustimmen ihre männlichen Partner (wie in Einschlusskriterium Nr. 5 definiert) nach Einverständniserklärung, während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören hormonelle Empfängnisverhütung, hormonelles oder nicht-hormonelles Intrauterinpessar, bilateraler Tubenverschluss, vollständige Abstinenz, vasektomierter Partner mit dokumentierter Azoospermie 3 Monate nach dem Eingriff, Diaphragma mit Spermizid, Gebärmutterhalskappe mit Spermizid, Vaginalschwamm mit Spermizid oder männlich oder Frauenkondom mit oder ohne Spermizid.
   2. Prämenopausale Frau mit mindestens einem der folgenden Merkmale:

   ich. Dokumentierte Hysterektomie ii. Dokumentierte bilaterale Salpingektomie iii. Dokumentierte bilaterale Oophorektomie iv. Dokumentierte Tubenligatur/-verschluss v. Sexuelle Abstinenz wird bevorzugt oder üblicher Lebensstil des Probanden c. Postmenopausale Frauen (12 Monate oder mehr Amenorrhoe, bestätigt durch eine Beurteilung des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und über 45 Jahre alt, wenn keine anderen biologischen oder physiologischen Ursachen vorliegen).

Teil 1 Ausschlusskriterien:

1. Akuter oder chronischer medizinischer (einschließlich COVID-19-Infektion), chirurgischer, psychiatrischer oder sozialer Zustand oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko für den Probanden erhöhen, die Einhaltung von Studienverfahren und -anforderungen gefährden oder die Interpretation der Studiensicherheit oder der PD-Ergebnisse beeinträchtigen können und würde nach Einschätzung des Ermittlers dazu führen, dass das Fach nicht für die Einschreibung geeignet ist.
2. Body-Mass-Index (BMI) < 18,5 oder > 28 kg/m2.
3. Oxalobacter formigenes-Träger.
4. Schwanger (selbst oder Partner) oder stillend.
5. Unfähig oder nicht willens, die Vitamin-C-Supplementierung für die Studiendauer abzubrechen.
6. Anamnese oder aktuelle Immundefizienzerkrankung, einschließlich Autoimmunerkrankungen und Antikörperpositivität gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
7. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Positivität (Personen mit Hepatitis-B-Oberflächenantikörper-Positivität und Hepatitis-B-Kernantikörper-Positivität sind nicht ausgeschlossen, sofern das Hepatitis-B-Oberflächenantigen negativ ist).
8. Positivität von Hepatitis-C-Antikörpern, es sei denn, es wird ein Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäuretest durchgeführt und das Ergebnis ist negativ.
9. Vorgeschichte einer fieberhaften Erkrankung, einer bestätigten Bakteriämie oder einer anderen aktiven Infektion, die vom Prüfer innerhalb von 30 Tagen vor der erwarteten ersten IMP-Dosis als klinisch bedeutsam erachtet wird.
10. Vorgeschichte von (innerhalb des letzten Monats) Abgang von 3 oder mehr weichem Stuhl pro Tag; wobei „loser Stuhl“ als Typ 6 oder Typ 7 in der Bristol-Stuhltabelle definiert ist (siehe Anhang 1: Bristol-Stuhltabelle).
11. Vorgeschichte von Nierensteinen, Nieren- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankungen.
12. Magen-Darm-Erkrankungen (einschließlich entzündlicher oder Reizdarmerkrankungen jeglichen Grades und chirurgischer Entfernung von Darmabschnitten), die mit erhöhten UOx-Werten verbunden sein könnten.
13. Aktive oder frühere Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening-Besuch, bestätigt durch Ereignisse im Zusammenhang mit dem Krankenhausaufenthalt oder medizinische Vorgeschichte von Hämatemesis oder Hämatochezie.
14. Unverträglichkeit oder allergische Reaktion auf EcN, Esomeprazol oder PPIs im Allgemeinen oder einen der Inhaltsstoffe von SYNB8802 oder Placebo-Formulierungen.
15. Alle Erkrankungen (z. B. Zöliakie, Gastrektomie, Bypass-Operation, Ileostomie), verschreibungspflichtige Medikamente oder rezeptfreie Produkte, die möglicherweise die Aufnahme von Medikamenten oder Nährstoffen beeinträchtigen können.
16. Nimmt derzeit innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 bis zum letzten Tag der stationären Überwachung jede Art von systemischem (z. B. oralem oder intravenösem) Antibiotikum ein oder plant die Einnahme. Ausnahme: Topische Antibiotika sind erlaubt.
17. Größere Operation (eine Operation an einem Organ im Schädel, der Brust, dem Bauch oder der Beckenhöhle) oder stationärer Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening.
18. Geplante Operationen, Krankenhausaufenthalte, zahnärztliche Behandlungen oder Interventionsstudien zwischen dem Screening und dem letzten erwarteten Besuch, die möglicherweise Antibiotika erfordern.
19. Einnahme oder geplante Einnahme probiotischer Nahrungsergänzungsmittel (angereicherte Lebensmittel ausgenommen) innerhalb von 30 Tagen vor Tag -1 und für die Dauer der Teilnahme und Nachbeobachtung.
20. Abhängigkeit von Alkohol oder Drogen.
21. Verabreichung oder Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening-Besuch; oder aktuelle Einschreibung in eine Forschungsstudie.
22. Screening von Laborparametern (z. B. Chemie-Panel, Hämatologie, Koagulation) und EKG außerhalb der normalen Grenzen, basierend auf Standardbereichen oder wie in der Tabelle unten definiert oder wie vom Prüfer als klinisch signifikant beurteilt. Eine einmalige Wiederholungsbewertung ist akzeptabel.

Teil 2 Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 bis ≤ 74 Jahre.
2. Fähig und willens, den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung freiwillig abzuschließen.
3. Steht für alle Studienabläufe zur Verfügung und stimmt diesen zu, einschließlich der Kot-, Urin- und Blutentnahme sowie der Einhaltung der Diätkontrolle, Nachuntersuchungen und der Einhaltung aller Studienabläufe.
4. Enterische Hyperoxalurie als Folge einer bariatrischen Roux-en-Y-Operation (mindestens 12 Monate nach der Operation).
5. Oxalat im Urin ≥ 70 mg/24 Stunden (Mittelwert von mindestens 2 Urinsammlungen während des Screenings).
6. Männliche Probanden, die sexuell abstinent oder chirurgisch sterilisiert (Vasektomie) sind, oder solche, die mit einer oder mehreren weiblichen Partnerinnen sexuell aktiv sind und der Anwendung einer akzeptablen Verhütungsmethode (z. B. Kondom mit Spermizid) in Kombination mit einer akzeptablen Verhütungsmethode zustimmen ihre nicht schwangeren Partnerinnen (wie in Einschlusskriterium Nr. 7 definiert) nach informierter Einwilligung, während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis und die nicht beabsichtigen, Sperma zu spenden Zeitraum vom Screening bis 3 Monate nach Verabreichung des Prüfpräparats.

7. Weibliche Probanden, die eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening und zu Studienbeginn vor Beginn der IMP einen negativen Schwangerschaftstest (humanes Choriongonadotropin) haben und müssen der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden in Kombination mit einer akzeptablen Verhütungsmethode zustimmen ihre männlichen Partner (wie in Einschlusskriterium Nr. 6 definiert) nach Einverständniserklärung, während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören hormonelle Empfängnisverhütung, hormonelles oder nicht-hormonelles Intrauterinpessar, bilateraler Tubenverschluss, vollständige Abstinenz, vasektomierter Partner mit dokumentierter Azoospermie 3 Monate nach dem Eingriff, Diaphragma mit Spermizid, Gebärmutterhalskappe mit Spermizid, Vaginalschwamm mit Spermizid oder männlich oder Frauenkondom mit oder ohne Spermizid.
   2. Prämenopausale Frau mit mindestens einem der folgenden Merkmale:

   ich. Dokumentierte Hysterektomie ii. Dokumentierte bilaterale Salpingektomie iii. Dokumentierte bilaterale Oophorektomie iv. Dokumentierte Tubenligatur/-verschluss v. Sexuelle Abstinenz wird bevorzugt oder üblicher Lebensstil des Probanden c. Frauen nach der Menopause (12 Monate oder mehr Amenorrhoe, bestätigt durch FSH-Beurteilung und über 45 Jahre alt, wenn keine anderen biologischen oder physiologischen Ursachen vorliegen).

8. Screening-Laborauswertungen (z. B. Chemie-Panel, großes Blutbild mit Differenzialblutbild, Prothrombinzeit [PT]/aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT], Urinanalyse) und Elektrokardiogramm (EKG) müssen innerhalb normaler Grenzen liegen oder von der Behörde als nicht klinisch signifikant beurteilt werden Ermittler.

Teil 2 Ausschlusskriterien:

1. Akuter oder chronischer medizinischer (einschließlich COVID-19-Infektion), chirurgischer, psychiatrischer oder sozialer Zustand oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko für den Probanden erhöhen, die Einhaltung von Studienverfahren und -anforderungen gefährden oder die Interpretation der Studiensicherheit oder der PD-Ergebnisse beeinträchtigen können und würde nach Einschätzung des Ermittlers dazu führen, dass das Fach nicht für die Einschreibung geeignet ist.
2. Akutes Nierenversagen oder eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. Eine einmalige Wiederholungsbewertung ist akzeptabel.
3. Unfähig oder nicht willens, die Vitamin-C-Supplementierung für die Studiendauer abzubrechen.
4. Diagnose einer primären Hyperoxalurie oder einer anderen Ursache der Hyperoxalurie.
5. Oxalobacter formigenes-Träger.
6. Schwanger (selbst oder Partner) oder stillend.
7. Nimmt derzeit jede Art von systemischem Antibiotikum (z. B. oral oder intravenös) ein oder plant die Einnahme innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 bis zur abschließenden Sicherheitsbewertung. Ausnahme: Topische Antibiotika sind erlaubt.
8. Größere Operation (eine Operation an einem Organ im Schädel, der Brust, dem Bauch oder der Beckenhöhle) oder stationärer Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening.
9. Geplante Operationen, Krankenhausaufenthalte, zahnärztliche Behandlungen oder interventionelle Studien zwischen dem Screening und dem letzten erwarteten Besuch.
10. Einnahme oder geplante Einnahme probiotischer Nahrungsergänzungsmittel (ausgenommen angereicherte Lebensmittel) innerhalb von 30 Tagen vor Tag -1 und für die Dauer der Teilnahme.
11. Unverträglichkeit oder allergische Reaktion auf EcN, Esomeprazol oder PPIs im Allgemeinen oder einen der Inhaltsstoffe von SYNB8802 oder Placebo-Formulierungen.
12. Abhängigkeit von Alkohol oder Drogen.
13. Anamnese oder aktuelle Immunschwächestörung, einschließlich Autoimmunerkrankungen und HIV-Antikörperpositivität.
14. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Positivität (Personen mit Hepatitis-B-Oberflächenantikörper-Positivität und Hepatitis-B-Kernantikörper-Positivität sind nicht ausgeschlossen, sofern das Hepatitis-B-Oberflächenantigen negativ ist).
15. Positivität von Hepatitis-C-Antikörpern, es sei denn, es wird ein Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäuretest durchgeführt und das Ergebnis ist negativ.
16. Verabreichung oder Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening-Besuch; oder aktuelle Einschreibung in eine Forschungsstudie.
17. Vorgeschichte einer Bakteriämie innerhalb von 30 Tagen vor der erwarteten ersten IMP-Dosis.
18. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung.