AZD4573 i nye kombinasjoner med anti-kreftmidler hos pasienter med avansert blodkreft

Inkluderingskriterier - Kjerne

• Deltakeren må være ≥ 18 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2.
• Må ha mottatt minst én tidligere behandlingslinje for behandling av gjeldende sykdom, og en klinisk studie er det beste alternativet for neste behandling basert på tidligere respons og/eller tolerabilitet.
• Dokumentert aktiv sykdom som krever behandling som er r/r definert som: Tilbakefall av sykdom etter respons på minst én eller flere tidligere behandlingslinjer eller progressiv sykdom etter fullføring av eller på behandlingsregimet før inntreden i studien eller sykdom som ikke oppnå en objektiv respons (CR eller PR).
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon.
• Tilstrekkelig organfunksjon ved Screening.
• Urinsyrenivå < øvre normalgrense (ULN).

Inkluderingskriterier – Modul 1

- Deltakere med histologisk bekreftet, r/r DLBCL, eller r/r MZL, for hvem en klinisk studie er det beste alternativet for neste behandling basert på respons og/eller tolerabilitet til tidligere behandlingslinjer.

DEL A

• Pasienter med r/r DLBCL, inkludert subtyper som DLBCL ikke spesifisert på annen måte [NOS], høygradig B-celle lymfom [HGBCL], primær mediastinalt storcellet B-celle lymfom [PMBCL], eller storcellet B-celle lymfom transformert fra indolent B -celle lymfomer (inkludert, men ikke begrenset til Richter syndrom, transformert follikulær lymfom, transformert MZL), eller r/r MZL: pasienter med r/r MZL er også kvalifisert. I tilfelle fersk tumorbiopsi ikke er tilgjengelig, er arkivsvulstprøver akseptable, hvis de utføres innen 24 måneder

DEL B • Pasienter med kun r/r de novo r/r DLBCL, fersk tumorbiopsi, utført ved screening eller innen 60 dager før planlagt 1. dosering, med mindre det var noen kreftbehandling gitt etter tumorbiopsi, men tidligere igangsatt studiebehandling.

• Tilstedeværelse av radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet.
• Deltakerne må ha mislyktes i minst to tidligere terapier for behandling av gjeldende sykdom. Pasienter skal ikke være kvalifisert for kurative behandlingsalternativer, og har ingen standardbehandling tilgjengelig (inkludert CAR-T-celleterapi).
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon ved screening: Ingen vekstfaktorstøtte innen 14 dager før datoen for screeninglaboratorievurderingen; Ingen transfusjoner innen 7 dager før datoen for screeninglaboratorievurderingen.
• Valgfri tumorbiopsi på studien: Deltakerne oppfordres også til å samtykke til og gjennomgå en valgfri tumorbiopsi ved sykdomsprogresjon for å støtte korrelative biomarkørstudier.
• Alle deltakere må være villige og i stand til å gi obligatorisk baseline benmargsbiopsi/aspirat.

Inkluderingskriterier – Modul 2

- Pasienter med histologisk bekreftet r/r MCL for hvem en klinisk studie er det beste alternativet (etter etterforskerens mening) for neste behandling basert på respons og/eller tolerabilitet til tidligere behandlingslinjer.

DEL A

• Pasienter med r/r MCL:

  • Diagnosen må bekreftes ved biopsi og være immunhistologisk karakterisert.
  • Tumorvev må også være tilgjengelig for sending til AstraZeneca for patologisk testing.
• Tilstedeværelse av radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet
• Pasienter må ha mislyktes i minst én tidligere behandling for behandling av gjeldende sykdom og ikke være kvalifisert for behandling med kurativ hensikt (f. allogenichaematopoietisk celletransplantasjon [HCT]). Kvalifiserte pasienter inkluderer både BTKi-naive og BTKi-eksponerte.
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon ved screening: Ingen vekstfaktorstøtte innen 14 dager før datoen for screeninglaboratorievurderingen; Ingen transfusjoner innen 7 dager før datoen for screeninglaboratorievurderingen.
• Valgfri tumorbiopsi på studien: Deltakerne oppfordres også til å samtykke til og gjennomgå en valgfri tumorbiopsi ved sykdomsprogresjon for å støtte korrelative biomarkørstudier.
• Alle deltakere må være villige og i stand til å gi obligatorisk baseline benmargsbiopsi/aspirat.

Eksklusjonskriterier - Kjerne

• Deltakere med ikke-sekretorisk myelom.
• Med unntak av alopecia, alle uavklarte ikke-hematologiske toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.
• Tilstedeværelse av eller historie med lymfom i sentralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon.
• Anamnese med tidligere ikke-hematologisk malignitet med unntak av følgende: Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom i >1 år før screening og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege; Adekvat behandlet lentigo maligna melanom uten tegn på sykdom eller tilstrekkelig kontrollert ikke-melanomatøs hudkreft; Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten nåværende tegn på sykdom.
• Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. alvorlig nedsatt leverfunksjon, interstitiell lungesykdom), eller nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander, eller ukontrollert hypertensjon, historie med eller aktive, blødende diateser eller ukontrollert aktiv systemisk sopp, bakteriell, viral eller annen infeksjon, eller IV anti-infeksjonsbehandling innen to uker før første dose av studiemedikamentet.
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
• Hvilket som helst av følgende hjertekriterier: QT-intervall i hvile korrigert med Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 msek oppnådd fra et enkelt elektrokardiogram (EKG); eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytmen (bortsett fra deltakere med pacemaker på plass), ledning eller morfologi av hvile-EKG; noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år. Samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QTc bør brukes med forsiktighet og kan ikke brukes fra den første dosen av studiemedikamentet og gjennom DLT-vurderingsperioden (del A) eller under de planlagte EKG-vurderingene.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på BH3-mimetika eller overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer i studiebehandlingen.
• Dokumentert bekreftelse og pågående behandling av binyrebarksvikt eller pankreatitt.
• Anamnese, innen de siste 6 månedene før første dose, med: koronar bypasstransplantat; angioplastikk; vaskulær stent; hjerteinfarkt; angina pectoris; kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse ≥ 2); ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig terapi; atrieflimmer, som vurderes som ukontrollert av den behandlende legen; hemorragisk eller trombotisk hjerneslag, inkludert forbigående iskemiske angrep eller annen CNS-blødning.

Ekskluderingskriterier: Modul 1

• Nåværende refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, magereseksjon, omfattende tynntarmsreseksjon som sannsynligvis vil påvirke absorpsjonen, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, tarmobstruksjon eller gastriske restriksjoner og fedmekirurgi.
• Tidligere bruk av standard anti-lymfombehandling eller strålebehandling innen 14 dager etter mottak av første dose av studiebehandling.
• Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere eller induktorer.
• Krever behandling med protonpumpehemmere. Deltakere som mottar protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler, er kvalifisert for påmelding til denne studien.
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
• Aktiv Cytomegalovirus (CMV) infeksjon.
• Krever eller mottar terapeutiske antikoagulantia, med unntak av korttidsvirkende hepariner, innen 7 dager etter første dose av studiebehandlingen. Nye orale antikoagulantia er tillatt bortsett fra den første høydosebehandlingsperioden.
• Deltakere på doble antiplatelet og terapeutisk antikoagulantbehandling.
• Krever eller mottar antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister.
• Anamnese med eller pågående bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati

Ekskluderingskriterier: Modul 2

• Nåværende refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, magereseksjon, omfattende tynntarmsreseksjon som sannsynligvis vil påvirke absorpsjonen, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller gastriske restriksjoner og fedmekirurgi.
• Tidligere bruk av standard anti-lymfombehandling eller strålebehandling innen 14 dager etter mottak av første dose av studiebehandling.
• Krever eller mottar antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister.
• Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere eller induktorer.
• Krever behandling med protonpumpehemmere. Deltakere som mottar protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler, er kvalifisert for påmelding til denne studien.
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
• Aktiv CMV-infeksjon.
• Krever eller mottar terapeutiske antikoagulantia, med unntak av korttidsvirkende hepariner, innen 7 dager etter første dose av studiebehandlingen. Nye orale antikoagulantia er tillatt bortsett fra den første høydosebehandlingsperioden.
• Deltakere på doble antiplatelet og terapeutisk antikoagulantbehandling.
• Anamnese med eller pågående bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati