AZD4573 i nye kombinationer med anticancermidler hos patienter med avanceret blodkræft

Inklusionskriterier - Kerne

• Deltageren skal være ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2.
• Skal have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje til behandling af nuværende sygdom, og en klinisk undersøgelse er den bedste mulighed for næste behandling baseret på tidligere respons og/eller tolerabilitet.
• Dokumenteret aktiv sygdom, der kræver behandling, der er r/r defineret som: Tilbagefald af sygdom efter respons på mindst én eller flere tidligere behandlingslinjer eller progressiv sygdom efter afslutning af eller på behandlingsregimet forud for indtræden i undersøgelsen eller sygdom, der ikke opnå en objektiv reaktion (CR eller PR).
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion.
• Tilstrækkelig orgelfunktion ved Screening.
• Urinsyreniveau < øvre normalgrænse (ULN).

Inklusionskriterier - Modul 1

- Deltagere med histologisk bekræftet, r/r DLBCL eller r/r MZL, for hvem en klinisk undersøgelse er den bedste mulighed for næste behandling baseret på respons og/eller tolerabilitet over for tidligere behandlingslinjer.

DEL A

• Patienter med r/r DLBCL, herunder undertyper såsom DLBCL ikke andet specificeret [NOS], højgradigt B-celle lymfom [HGBCL], primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom [PMBCL] eller storcellet B-celle lymfom transformeret fra indolent B -cellelymfomer (herunder, men ikke begrænset til, Richter syndrom, transformeret follikulært lymfom, transformeret MZL) eller r/r MZL: patienter med r/r MZL er også kvalificerede. Hvis frisk tumorbiopsi ikke er tilgængelig, er arkivtumorprøver acceptable, hvis de udføres inden for 24 måneder

DEL B • Patienter med kun r/r de novo r/r DLBCL, frisk tumorbiopsi, udført ved screening eller inden for 60 dage før planlagt 1. dosering, medmindre der var givet nogen anticancerbehandling efter tumorbiopsi, men forudgående påbegyndt undersøgelsesbehandling.

• Tilstedeværelse af radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet.
• Deltagerne skal have fejlet mindst to tidligere behandlinger til behandling af aktuelle sygdom. Patienter skal ikke være berettiget til helbredende behandlingsmuligheder og har ingen standardterapi tilgængelig (herunder CAR-T-celleterapi).
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening: Ingen vækstfaktorstøtte inden for 14 dage før datoen for screeningslaboratorievurderingen; Ingen transfusioner inden for 7 dage før datoen for screeningslaboratorievurderingen.
• Valgfri tumorbiopsi på undersøgelse: Deltagerne opfordres også til at give samtykke til og gennemgå en valgfri tumorbiopsi ved sygdomsprogression for at understøtte korrelative biomarkørundersøgelser.
• Alle deltagere skal være villige og i stand til at udføre obligatorisk baseline knoglemarvsbiopsi/aspirat.

Inklusionskriterier - Modul 2

- Patienter med histologisk bekræftet r/r MCL, for hvem en klinisk undersøgelse er den bedste mulighed (efter investigatorens mening) for næste behandling baseret på respons og/eller tolerabilitet på tidligere behandlingslinjer.

DEL A

• Patienter med r/r MCL:

  • Diagnosen skal bekræftes ved biopsi og være immunhistologisk karakteriseret.
  • Tumorvæv skal også være tilgængeligt til at sende til AstraZeneca til patologisk testning.
• Tilstedeværelse af radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet
• Patienter skal have svigtet mindst én tidligere behandling til behandling af nuværende sygdom og ikke være berettiget til behandling med helbredende hensigter (f. allogenichæmatopoietisk celletransplantation [HCT]). Kvalificerede patienter omfatter både BTKi-naive og BTKi-eksponerede.
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening: Ingen vækstfaktorstøtte inden for 14 dage før datoen for screeningslaboratorievurderingen; Ingen transfusioner inden for 7 dage før datoen for screeningslaboratorievurderingen.
• Valgfri tumorbiopsi på undersøgelse: Deltagerne opfordres også til at give samtykke til og gennemgå en valgfri tumorbiopsi ved sygdomsprogression for at understøtte korrelative biomarkørundersøgelser.
• Alle deltagere skal være villige og i stand til at udføre obligatorisk baseline knoglemarvsbiopsi/aspirat.

Eksklusionskriterier - Kerne

• Deltagere med ikke-sekretorisk myelom.
• Med undtagelse af alopeci, enhver uafklaret ikke-hæmatologisk toksicitet fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Tilstedeværelse af eller historie med lymfom i centralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression.
• Anamnese med tidligere ikke-hæmatologisk malignitet bortset fra følgende: Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom i >1 år før screening og føltes at have lav risiko for recidiv af behandlende læge; Tilstrækkeligt behandlet lentigo maligna melanom uden tegn på sygdom eller tilstrækkeligt kontrolleret ikke-melanomatøs hudkræft; Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom.
• Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. svær leverinsufficiens, interstitiel lungesygdom) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertesygdomme eller ukontrolleret hypertension, historie med eller aktive blødende diateser eller ukontrolleret aktiv systemisk svampe, bakteriel, viral eller anden infektion, eller IV anti-infektionsbehandling inden for to uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV).
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion.
• Ethvert af følgende hjertekriterier: Hvile-QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 msek opnået fra et enkelt elektrokardiogram (EKG); alle klinisk vigtige abnormiteter i rytmen (undtagen deltagere med en pacemaker på plads), ledning eller morfologi af hvile-EKG; alle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år. Samtidig medicin, der vides at forlænge QTc, bør anvendes med forsigtighed og kan ikke anvendes fra den første dosis af forsøgslægemidlet og gennem DLT-vurderingsperioden (del A) eller under de planlagte EKG-vurderinger.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på BH3-mimetika eller overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer i undersøgelsesbehandlingen.
• Dokumenteret bekræftelse og løbende behandling af binyrebarkinsufficiens eller pancreatitis.
• Anamnese inden for de foregående 6 måneder før første dosis af: koronararterie-bypasstransplantat; angioplastik; vaskulær stent; myokardieinfarkt; hjertekrampe; kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ 2); ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig terapi; atrieflimren, som vurderes som ukontrolleret af den behandlende læge; hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden CNS-blødning.

Eksklusionskriterier: Modul 1

• Aktuel refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, maveresektion, omfattende tyndtarmsresektion, der sandsynligvis vil påvirke absorptionen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, tarmobstruktion eller gastriske restriktioner og fedmekirurgi.
• Forudgående brug af standard anti-lymfomterapi eller strålebehandling inden for 14 dage efter modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Kræver behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller inducere.
• Kræver behandling med protonpumpehæmmere. Deltagere, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede til at blive tilmeldt denne undersøgelse.
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion.
• Aktiv Cytomegalovirus (CMV) infektion.
• Kræver eller modtager terapeutiske antikoagulantia, med undtagelse af korttidsvirkende hepariner, inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Nye orale antikoagulantia er tilladt undtagen i den indledende højdosisbehandlingsperiode.
• Deltagere i dobbelt blodpladehæmmende og terapeutisk antikoagulantbehandling.
• Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister.
• Anamnese med eller igangværende bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati

Eksklusionskriterier: Modul 2

• Aktuel refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, maveresektion, omfattende tyndtarmsresektion, der sandsynligvis vil påvirke absorptionen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller gastriske restriktioner og fedmekirurgi.
• Forudgående brug af standard anti-lymfomterapi eller strålebehandling inden for 14 dage efter modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister.
• Kræver behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller inducere.
• Kræver behandling med protonpumpehæmmere. Deltagere, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede til at blive tilmeldt denne undersøgelse.
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion.
• Aktiv CMV-infektion.
• Kræver eller modtager terapeutiske antikoagulantia, med undtagelse af korttidsvirkende hepariner, inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Nye orale antikoagulantia er tilladt undtagen i den indledende højdosisbehandlingsperiode.
• Deltagere i dobbelt blodpladehæmmende og terapeutisk antikoagulantbehandling.
• Anamnese med eller igangværende bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati