AZD4573 in neuartigen Kombinationen mit Antikrebsmitteln bei Patienten mit fortgeschrittenem Blutkrebs

Einschlusskriterien - Kern

• Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.
• Muss mindestens eine vorherige Therapielinie zur Behandlung der aktuellen Krankheit erhalten haben, und eine klinische Studie ist die beste Option für die nächste Behandlung, basierend auf dem vorherigen Ansprechen und / oder der Verträglichkeit.
• Dokumentierte aktive Krankheit, die eine Behandlung erfordert, die r/r definiert ist als: Wiederauftreten der Krankheit nach Ansprechen auf mindestens eine vorherige Therapielinie oder fortschreitende Krankheit nach Abschluss oder während des Behandlungsschemas vor Eintritt in die Studie oder Krankheit, bei der dies nicht der Fall war eine objektive Reaktion erzielen (CR oder PR).
• Angemessene hämatologische Funktion.
• Angemessene Organfunktion beim Screening.
• Harnsäurespiegel < Obergrenze des Normalwerts (ULN).

Einschlusskriterien - Modul 1

- Teilnehmer mit histologisch bestätigtem r/r DLBCL oder r/r MZL, für die eine klinische Studie die beste Option für die nächste Behandlung ist, basierend auf dem Ansprechen und/oder der Verträglichkeit gegenüber früheren Therapielinien.

TEIL A

• Patienten mit r/r DLBCL, einschließlich Subtypen wie nicht anderweitig spezifiziertem DLBCL [NOS], hochgradigem B-Zell-Lymphom [HGBCL], primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom [PMBCL] oder großzelligem B-Zell-Lymphom, das aus indolentem B -Zell-Lymphome (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Richter-Syndrom, transformiertes follikuläres Lymphom, transformiertes MZL) oder r/r MZL: Patienten mit r/r MZL sind ebenfalls geeignet. Falls keine frische Tumorbiopsie verfügbar ist, sind archivierte Tumorproben akzeptabel, wenn sie nach 24 Monaten durchgeführt werden

TEIL B • Patienten mit r/r de novo r/r nur DLBCL, frischer Tumorbiopsie, durchgeführt beim Screening oder innerhalb von 60 Tagen vor der geplanten 1. Dosis, es sei denn, es wurde eine Krebsbehandlung nach der Tumorbiopsie, aber vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt.

• Vorhandensein einer röntgenologisch messbaren Lymphadenopathie oder einer extranodalen lymphatischen Malignität.
• Die Teilnehmer müssen bei mindestens zwei vorherigen Therapien zur Behandlung der aktuellen Krankheit versagt haben. Patienten dürfen keine kurativen Behandlungsoptionen in Anspruch nehmen und es steht ihnen keine Standardtherapie zur Verfügung (einschließlich CAR-T-Zelltherapie).
• Angemessene hämatologische Funktion beim Screening: Keine Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor dem Datum der Screening-Laborbeurteilung; Keine Transfusionen innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Screening-Laborbewertung.
• Optionale Tumorbiopsie während der Studie: Die Teilnehmer werden auch ermutigt, einer optionalen Tumorbiopsie bei Fortschreiten der Krankheit zuzustimmen und sich einer optionalen Tumorbiopsie zu unterziehen, um korrelative Biomarkerstudien zu unterstützen.
• Alle Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, eine obligatorische Basis-Knochenmarkbiopsie/-absaugung durchzuführen.

Einschlusskriterien - Modul 2

- Patienten mit histologisch bestätigtem r/r MCL, für die eine klinische Studie (nach Meinung des Prüfarztes) die beste Option für die nächste Behandlung darstellt, basierend auf dem Ansprechen und/oder der Verträglichkeit gegenüber früheren Therapielinien.

TEIL A

• Patienten mit r/r MCL:

  • Die Diagnose muss bioptisch gesichert und immunhistologisch charakterisiert werden.
  • Tumorgewebe muss auch verfügbar sein, um es für pathologische Tests an AstraZeneca zu senden.
• Vorhandensein einer röntgenologisch messbaren Lymphadenopathie oder einer extranodalen lymphatischen Malignität
• Die Patienten müssen bei mindestens einer vorangegangenen Therapie zur Behandlung der aktuellen Erkrankung fehlgeschlagen sein und dürfen nicht für eine Behandlung mit kurativer Absicht in Frage kommen (z. allogene hämatopoetische Zelltransplantation [HCT]). Zu den geeigneten Patienten gehören sowohl BTKi-naive als auch BTKi-exponierte Patienten.
• Angemessene hämatologische Funktion beim Screening: Keine Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor dem Datum der Screening-Laborbeurteilung; Keine Transfusionen innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Screening-Laborbewertung.
• Optionale Tumorbiopsie während der Studie: Die Teilnehmer werden auch ermutigt, einer optionalen Tumorbiopsie bei Fortschreiten der Krankheit zuzustimmen und sich einer optionalen Tumorbiopsie zu unterziehen, um korrelative Biomarkerstudien zu unterstützen.
• Alle Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, eine obligatorische Basis-Knochenmarkbiopsie/-absaugung durchzuführen.

Ausschlusskriterien – Kern

• Teilnehmer mit nicht-sekretorischem Myelom.
• Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten nicht-hämatologischen Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren.
• Vorhandensein oder Anamnese eines Lymphoms des zentralen Nervensystems (ZNS), einer leptomeningealen Erkrankung oder einer Rückenmarkskompression.
• Anamnese einer früheren nicht-hämatologischen Malignität mit Ausnahme der folgenden: Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und für > 1 Jahr vor dem Screening keinen Hinweis auf eine aktive Erkrankung hatte und von dem behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingestuft wurde; Angemessen behandeltes Lentigo-maligna-Melanom ohne Anzeichen einer Erkrankung oder angemessen kontrollierter nicht-melanomatöser Hautkrebs; Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung.
• Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen oder unkontrollierter Bluthochdruck, Vorgeschichte oder aktive Blutungsdiathesen oder unkontrollierte aktive systemische Pilz-, Bakterien-, virale oder andere Infektion oder intravenöse antiinfektiöse Behandlung innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt.
• Eines der folgenden kardialen Kriterien: Ruhe-QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms, erhalten aus einem einzelnen Elektrokardiogramm (EKG); alle klinisch bedeutsamen Anomalien im Rhythmus (außer bei Teilnehmern mit eingesetztem Herzschrittmacher), Überleitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs); alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren. Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern, sollten mit Vorsicht angewendet werden und dürfen nicht ab der ersten Dosis des Studienmedikaments und während des DLT-Bewertungszeitraums (Teil A) oder während der geplanten EKG-Bewertungen verwendet werden.
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf BH3-Mimetika oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe der Studienbehandlung.
• Dokumentierte Bestätigung und laufende Behandlung einer Nebenniereninsuffizienz oder Pankreatitis.
• Anamnese innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Dosis von: Koronararterien-Bypass-Transplantation; Angioplastie; Gefäßstent; Herzinfarkt; Angina pectoris; dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse ≥ 2); ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern; Vorhofflimmern, das vom behandelnden Arzt als unkontrolliert beurteilt wird; hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken oder anderer ZNS-Blutungen.

Ausschlusskriterien: Modul 1

• Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, Magenresektion, ausgedehnte Dünndarmresektion, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, Darmverschluss oder Mageneinschränkungen und bariatrische Chirurgie.
• Vorherige Anwendung einer Standard-Anti-Lymphom-Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren.
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern. Teilnehmer, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt.
• Aktive Cytomegalovirus (CMV)-Infektion.
• Benötigt oder erhält therapeutische Antikoagulanzien, mit Ausnahme von kurzwirksamen Heparinen, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Neue orale Antikoagulanzien sind mit Ausnahme der anfänglichen Hochdosis-Behandlungsperiode erlaubt.
• Teilnehmer an dualer Thrombozytenaggregationshemmung und therapeutischer Antikoagulanzientherapie.
• Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten.
• Vorgeschichte oder anhaltende bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie

Ausschlusskriterien: Modul 2

• Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, Magenresektion, ausgedehnte Dünndarmresektion, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Einschränkungen des Magens und bariatrische Chirurgie.
• Vorherige Anwendung einer Standard-Anti-Lymphom-Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten.
• Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren.
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern. Teilnehmer, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt.
• Aktive CMV-Infektion.
• Benötigt oder erhält therapeutische Antikoagulanzien, mit Ausnahme von kurzwirksamen Heparinen, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Neue orale Antikoagulanzien sind mit Ausnahme der anfänglichen Hochdosis-Behandlungsperiode erlaubt.
• Teilnehmer an dualer Thrombozytenaggregationshemmung und therapeutischer Antikoagulanzientherapie.
• Vorgeschichte oder anhaltende bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie