AZD4573 w nowych kombinacjach ze środkami przeciwnowotworowymi u pacjentów z zaawansowanym rakiem krwi

Kryteria włączenia — rdzeń

• Uczestnik musi mieć ukończone ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Musi otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii w leczeniu obecnej choroby, a badanie kliniczne jest najlepszą opcją dla następnego leczenia w oparciu o wcześniejszą odpowiedź i/lub tolerancję.
• Udokumentowana aktywna choroba wymagająca leczenia, która jest zdefiniowana jako: Nawrót choroby po odpowiedzi na co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia lub Postępująca choroba po zakończeniu lub na schemacie leczenia poprzedzającym włączenie do badania lub Choroba, która nie uzyskać obiektywną odpowiedź (CR lub PR).
• Odpowiednia funkcja hematologiczna.
• Odpowiednia funkcja narządów podczas badań przesiewowych.
• Stężenie kwasu moczowego < górna granica normy (GGN).

Kryteria włączenia – Moduł 1

- Uczestnicy z histologicznie potwierdzonym r/r DLBCL lub r/r MZL, dla których badanie kliniczne jest najlepszą opcją dla kolejnego leczenia w oparciu o odpowiedź i/lub tolerancję na poprzednie linie terapii.

CZĘŚĆ A

• Pacjenci z r/r DLBCL, w tym z podtypami, takimi jak DLBCL nieokreślony inaczej [NOS], chłoniak z komórek B wysokiego stopnia [HGBCL], pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia [PMBCL] lub chłoniak z dużych komórek B transformowany z indolentnego B chłoniaki -komórkowe (w tym między innymi zespół Richtera, transformowany chłoniak grudkowy, transformowany MZL) lub r/r MZL: pacjenci z r/r MZL również kwalifikują się. W przypadku, gdy nie jest dostępna świeża biopsja guza, akceptowalne są archiwalne próbki guza, jeśli wykonano je w ciągu 24 miesięcy

CZĘŚĆ B • Tylko pacjenci z r/r de novo r/r DLBCL, świeżą biopsją guza wykonaną podczas badania przesiewowego lub w ciągu 60 dni przed planowaną pierwszą dawką, chyba że po biopsji guza zastosowano jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe, ale wcześniej rozpoczęto leczenie w ramach badania.

• Obecność mierzalnej radiologicznie limfadenopatii lub pozawęzłowego nowotworu limfatycznego.
• Uczestnicy musieli przejść co najmniej dwie wcześniejsze terapie w leczeniu obecnej choroby, które zakończyły się niepowodzeniem. Pacjenci nie kwalifikują się do opcji leczenia leczniczego i nie mają dostępnej standardowej terapii (w tym terapii komórkami CAR-T).
• Odpowiednia funkcja hematologiczna podczas badania przesiewowego: Brak wsparcia czynnika wzrostu w ciągu 14 dni przed datą przesiewowej oceny laboratoryjnej; Brak transfuzji w ciągu 7 dni przed terminem przesiewowej oceny laboratoryjnej.
• Opcjonalna biopsja guza podczas badania: Uczestnicy są również zachęcani do wyrażenia zgody i poddania się opcjonalnej biopsji guza w przypadku progresji choroby w celu wsparcia badań korelacji biomarkerów.
• Wszyscy uczestnicy muszą być chętni i zdolni do wykonania obowiązkowej wyjściowej biopsji/aspiracji szpiku kostnego.

Kryteria włączenia – Moduł 2

- Pacjenci z potwierdzonym histologicznie r/r MCL, dla których badanie kliniczne jest najlepszą opcją (w opinii badacza) kolejnego leczenia w oparciu o odpowiedź i (lub) tolerancję na poprzednie linie leczenia.

CZĘŚĆ A

• Pacjenci z r/r MCL:

  • Rozpoznanie musi być potwierdzone biopsją i scharakteryzowane immunohistologicznie.
  • Tkanka guza musi być również dostępna do wysłania do firmy AstraZeneca w celu przeprowadzenia badań patologicznych.
• Obecność mierzalnej radiologicznie limfadenopatii lub pozawęzłowego nowotworu limfatycznego
• Pacjenci muszą mieć niepowodzenie co najmniej jednej wcześniejszej terapii w leczeniu obecnej choroby i nie kwalifikować się do leczenia z zamiarem wyleczenia (np. allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych [HCT]). Kwalifikujący się pacjenci to zarówno pacjenci nieleczeni wcześniej BTKi, jak i narażeni na BTKi.
• Odpowiednia funkcja hematologiczna podczas badania przesiewowego: Brak wsparcia czynnika wzrostu w ciągu 14 dni przed datą przesiewowej oceny laboratoryjnej; Brak transfuzji w ciągu 7 dni przed terminem przesiewowej oceny laboratoryjnej.
• Opcjonalna biopsja guza podczas badania: Uczestnicy są również zachęcani do wyrażenia zgody i poddania się opcjonalnej biopsji guza w przypadku progresji choroby w celu wsparcia badań korelacji biomarkerów.
• Wszyscy uczestnicy muszą być chętni i zdolni do wykonania obowiązkowej wyjściowej biopsji/aspiracji szpiku kostnego.

Kryteria wykluczenia — rdzeń

• Uczestnicy ze szpiczakiem niewydzielniczym.
• Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności niehematologiczne wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopnia 1. stopnia Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Obecność lub historia chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN), choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisku rdzenia kręgowego.
• Historia wcześniejszego nowotworu niehematologicznego, z wyjątkiem następujących: Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby przez ponad 1 rok przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu; Odpowiednio leczony czerniak soczewicowaty maligna bez objawów choroby lub odpowiednio kontrolowany nieczerniakowy rak skóry; Odpowiednio leczony rak in situ bez aktualnych dowodów choroby.
• Jakiekolwiek objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej (np. ciężkie zaburzenia czynności wątroby, śródmiąższowa choroba płuc) lub obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, skaza krwotoczna w wywiadzie lub niekontrolowana czynna ogólnoustrojowa grzybicza, bakteryjna, infekcja wirusowa lub inna, lub dożylne leczenie przeciwinfekcyjne w ciągu dwóch tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Którekolwiek z następujących kryteriów kardiologicznych: spoczynkowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms uzyskany z pojedynczego elektrokardiogramu (EKG); wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu (z wyjątkiem uczestników z założonym rozrusznikiem serca), przewodnictwa lub morfologii spoczynkowego EKG); wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat. Jednoczesne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, należy stosować ostrożnie i nie można ich stosować począwszy od pierwszej dawki badanego leku i przez okres oceny DLT (Część A) lub podczas zaplanowanych ocen EKG.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na mimetyki BH3 lub historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze badanego leku.
• Udokumentowane potwierdzenie i trwające leczenie niedoczynności nadnerczy lub zapalenia trzustki.
• Wywiad w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki: pomostowania aortalno-wieńcowego; angioplastyka; stent naczyniowy; zawał mięśnia sercowego; dusznica bolesna; zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ 2 wg New York Heart Association); komorowe zaburzenia rytmu wymagające terapii ciągłej; migotanie przedsionków, które lekarz prowadzący ocenia jako niekontrolowane; udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne lub inne krwawienia do OUN.

Kryteria wykluczenia: Moduł 1

• Obecne nudności i wymioty oporne na leczenie, zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka, rozległa resekcja jelita cienkiego, która może wpływać na wchłanianie, objawowa choroba zapalna jelit, niedrożność jelit lub restrykcje żołądka i operacja bariatryczna.
• Wcześniejsze zastosowanie standardowej terapii przeciwchłoniakowej lub radioterapii w ciągu 14 dni od otrzymania pierwszej dawki badanego leku.
• Wymaga leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A.
• Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej. Uczestnicy otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przestawili się na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, kwalifikują się do włączenia do tego badania.
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Zakażenie aktywnym wirusem cytomegalii (CMV).
• Wymaga lub otrzymuje terapeutyczne antykoagulanty, z wyjątkiem heparyny krótkodziałającej, w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Nowe doustne antykoagulanty są dozwolone z wyjątkiem początkowego okresu leczenia dużymi dawkami.
• Uczestnicy podwójnej terapii przeciwpłytkowej i terapeutycznej przeciwzakrzepowej.
• Wymaga lub otrzymuje leki przeciwzakrzepowe z warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K.
• Historia lub obecnie potwierdzona postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Kryteria wykluczenia: Moduł 2

• Obecne nudności i wymioty oporne na leczenie, zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka, rozległa resekcja jelita cienkiego, która może wpływać na wchłanianie, objawowa choroba zapalna jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub restrykcja żołądkowa i operacja bariatryczna.
• Wcześniejsze zastosowanie standardowej terapii przeciwchłoniakowej lub radioterapii w ciągu 14 dni od otrzymania pierwszej dawki badanego leku.
• Wymaga lub otrzymuje leki przeciwzakrzepowe z warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K.
• Wymaga leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A.
• Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej. Uczestnicy otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przestawili się na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, kwalifikują się do włączenia do tego badania.
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Aktywna infekcja CMV.
• Wymaga lub otrzymuje terapeutyczne antykoagulanty, z wyjątkiem heparyny krótkodziałającej, w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Nowe doustne antykoagulanty są dozwolone z wyjątkiem początkowego okresu leczenia dużymi dawkami.
• Uczestnicy podwójnej terapii przeciwpłytkowej i terapeutycznej przeciwzakrzepowej.
• Historia lub obecnie potwierdzona postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia